2013初級(jí)藥師考試輔導(dǎo)：影響藥物分布因素分析

　　一、與血漿蛋白結(jié)合率

　　藥物吸收后都可不同程度地與血漿蛋白(plasma protein)結(jié)合，主要與血清蛋白(albumin)結(jié)合，某些堿性藥物也可與酸性糖蛋白或球蛋白結(jié)合，如奎尼丁等。藥物與血漿蛋白結(jié)合有以下特點(diǎn)： ① 差異性。不同藥物結(jié)合率差異很大。 ② 暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存。一旦藥物與血漿蛋白結(jié)合后，分子增大，不能再透出血管到達(dá)靶器官，故暫時(shí)失活;同時(shí)，也不能到達(dá)代謝和排泄器官被消除，故又為暫時(shí)貯存形式。 ③ 可逆性。藥物與血漿蛋白的結(jié)合是疏松的、可逆的，而且結(jié)合和非結(jié)合型藥物在血管中始終處于一種動(dòng)態(tài)變化的過程中，當(dāng)血液中游離藥物減少時(shí)，結(jié)合型藥物又可轉(zhuǎn)化為游離型，透出血管，恢復(fù)其藥理活性。 ④ 飽和性及競爭性。由于血漿蛋白總量和結(jié)合能力有限，所以當(dāng)一個(gè)藥物結(jié)合達(dá)到飽和以后，再繼續(xù)增加藥物劑量，游離型藥物可迅速增加，藥物效應(yīng)或不良反應(yīng)可明顯增強(qiáng)。 另外，藥物與血漿蛋白的結(jié)合又是非特異性的，即多種藥物都可競爭性地與血漿蛋白結(jié)合，所以當(dāng)同時(shí)使用兩種或兩種以上的藥物時(shí)，相互間可發(fā)生競爭性結(jié)合，導(dǎo)致其中某些藥物因非結(jié)合型成分增加，從而使藥物效應(yīng)及不良反應(yīng)明顯增強(qiáng)。例如同時(shí)口服抗凝藥雙香豆素(與血漿蛋白的結(jié)合率為99%)及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松(結(jié)合率為98%)時(shí)，前者可被后者置換。結(jié)合率下降1%時(shí)，其藥物效應(yīng)在理論上可增加100%，將導(dǎo)致抗凝過度，發(fā)生出血傾向。再者，藥物還可以和內(nèi)源性代謝產(chǎn)物競爭與血漿蛋白的結(jié)合，例如磺胺藥可置換血液中膽紅素與血漿蛋白的結(jié)合，而導(dǎo)致新生兒核黃疸癥。但在一般情況下，藥物在被置換過程中，游離型藥物的消除也會(huì)加速，故血漿中游離型藥物濃度仍難以長久持續(xù)增高。 當(dāng)血液中血漿蛋白過少(如慢性腎炎、肝硬化)或變質(zhì)(如尿毒癥)時(shí)，也可因與藥物結(jié)合的血漿蛋白下降，而發(fā)生藥物作用增強(qiáng)和中毒事件。研究藥物與血漿蛋白的結(jié)合狀況與規(guī)律，可幫助我們預(yù)測(cè)藥物的作用、毒性及藥物間的相互作用，對(duì)調(diào)整藥物劑量和合理用藥具有重要意義。

　　二、細(xì)胞膜屏障

　　藥物在血液和器官組織之間轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，可能會(huì)受到某些阻礙，稱為屏障現(xiàn)象(barrierphenomenon)。影響藥物分布的主要有兩種屏障： (一)血腦屏障(blood-brain barrier，BBB)是指血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞外液間，以及由脈絡(luò)膜叢形成的血漿與腦脊液間的屏障，它對(duì)藥物的通過具有重要的屏障作用。這主要是因?yàn)槟X內(nèi)的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密，間隙較小，加之基底膜外還有一層內(nèi)脂質(zhì)的星狀細(xì)胞包圍，故使許多分子大、極性高的藥物不能透過BBB 進(jìn)入腦組織，而形成一種保護(hù)腦組織的生理屏障( physiological barrier)。例如抗菌藥磺胺嘧啶(SD)的血漿蛋白結(jié)合率低于磺胺噻唑(ST)，較易通過血腦屏障，故可治療細(xì)菌性腦脊髓膜炎，而后者則無效。但應(yīng)注意新生兒的血腦屏障發(fā)育尚不成熟，或當(dāng)腦膜有炎癥時(shí)血腦屏障的通透性會(huì)明顯增加，許多藥物較易透過血腦屏障進(jìn)入腦組織中發(fā)揮藥理作用或發(fā)生毒性反應(yīng)。 (二)胎盤屏障(placental barrier) 是指胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，它能將母體與胎兒的血液分開。但對(duì)藥物而言，胎盤屏障的通透性與一般毛細(xì)血管沒有明顯的區(qū)別，所以大多數(shù)藥物都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，只是程度和快慢不同。故在妊娠期間，應(yīng)特別注意某些藥物進(jìn)入胎兒循環(huán)的毒性作用和妊娠早期的致畸作用。其他生理屏障還有血眼屏障、血關(guān)節(jié)囊液屏障等，使藥物在眼和關(guān)節(jié)囊中難以達(dá)到有效濃度，往往必須采用局部直接注射給藥的方式，才能達(dá)到治療目的。

　　三、體液的pH

　　體液的pH也是決定藥物分布的另一因素。例如細(xì)胞內(nèi)液pH(≈7.0)略低于細(xì)胞外液(≈7.4)，所以一般弱堿性藥物在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，而弱酸性藥物則在細(xì)胞外液中濃度較高。根據(jù)這一原理，弱酸性藥物苯巴比妥中毒時(shí)，用碳酸氫鈉堿化血液及尿液不僅可使腦細(xì)胞中的藥物迅速向血漿轉(zhuǎn)移，還可減少藥物在腎小管中的重吸收，加速其排泄，使患者迅速脫離危險(xiǎn)。

　　四、其他因素

　　再分布(redistribution)是指個(gè)別藥物可首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性更強(qiáng)的組織轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。例如靜脈注射硫噴妥鈉后，可先在血流量豐富的腦中迅速發(fā)揮麻醉效應(yīng)，然后迅速向體內(nèi)血流較少、但脂溶性更強(qiáng)的脂肪組織轉(zhuǎn)移，使其麻醉作用在數(shù)分鐘內(nèi)迅速消失。 局部器官的血流量及藥物與某些組織器官的親和力(如碘制劑可集中分布于甲狀腺組織中)等也都會(huì)影響藥物的分布。