內(nèi)科主治醫(yī)師輔導(dǎo):系統(tǒng)性紅斑狼瘡詳解

    內(nèi)科主治醫(yī)師考試輔導(dǎo):系統(tǒng)性紅斑狼瘡詳解

　　(一)病因：可能與遺傳、性激素、環(huán)境等多種因素有關(guān)。

　　1.遺傳

　　2.性激素

　　3.環(huán)境

　　(1)感染

　　(2)日光

　　(3)食物

　　(4)藥物

　　(二)發(fā)病機(jī)制：在內(nèi)在和外來的尚不明了的因素的作用下，機(jī)體喪失了正常的免疫耐受性(immune tolerance)，以致淋巴細(xì)胞不能正確的識(shí)別其自身組織，而出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)。突出的表現(xiàn)為B淋巴細(xì)胞高度的活化而產(chǎn)生多種針對(duì)自身組織.包括細(xì)胞核及各種核成分、細(xì)胞膜、細(xì)胞漿、各種組織成分的自身抗體，其中尤以抗核抗體，(ANA)為重要。ANA對(duì)SLE的發(fā)病、診斷和病情都起了關(guān)鍵的作用。

　　在正常情況下B細(xì)胞受到TH(輔助/促進(jìn))和Ts(抑制/細(xì)胞毒)淋巴細(xì)胞的調(diào)節(jié)，許多實(shí)驗(yàn)資料都表明SLE周圍血的TH和Ts的數(shù)值都不正常，并受到不同病期和病情的影響。說明SLE存在著T細(xì)胞的異常。T細(xì)胞的異常也反映在它所分泌的細(xì)胞因子，從活動(dòng)期SLE患者的循環(huán)中可以測(cè)到大量可溶性IL?2受體也證明了上述論點(diǎn)。腫瘤壞死因子(TNF)：可呈低下或升高的多態(tài)性改變，而TNFa的低下很可能與狼瘡腎炎的發(fā)病有關(guān)。

　　目前認(rèn)為免疫復(fù)合物是引起SLE組織損傷的主要機(jī)制。

　　除抗DNA外其他的自身抗體在SLE的發(fā)病中也起了一定作用。與某些自身抗原如紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板結(jié)合的自身抗體，常不需要補(bǔ)體的參與而被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬清除或通過抗體依賴細(xì)胞毒細(xì)胞的殺傷作用而減少。另有些自身抗體如抗磷脂抗體當(dāng)與組織中的磷脂結(jié)合后就影響到血液的凝固系統(tǒng)，促發(fā)了血管內(nèi)栓塞，構(gòu)成SLE的許多臨床癥狀如狼瘡腦病、脊髓炎、反復(fù)流產(chǎn)、血小板減少等癥狀。ANA中的不少自身抗原為酶或具有生物活性的亞細(xì)胞成分，它們參與了 DNA、RNA的復(fù)制或轉(zhuǎn)錄的過程，因此相應(yīng)的自身抗體能特異性的抑制細(xì)胞的這些功能。

　　總之，SLE主要是由細(xì)胞和體液免疫紊亂而導(dǎo)致的組織炎癥性的損傷。除免疫復(fù)合物外尚有其他機(jī)制參與。

　　(三)病理：SLE的受損傷組織一般表現(xiàn)為炎癥及炎癥后病變，以血管炎或血管病變尤為突出。

　　本病的特征性組織病理學(xué)改變是：①蘇木紫小體，系由蘇木紫染成藍(lán)色的均勻球狀物質(zhì)所構(gòu)成。在形態(tài)學(xué)與組織化學(xué)上與狼瘡細(xì)胞的包涵體相似，幾乎見于所有受損的炎癥區(qū)。②“洋蔥皮樣”病變，系指脾中央動(dòng)脈及其他動(dòng)脈周圍有顯著向心性纖維增生。③疣狀心內(nèi)膜炎,一般在心瓣膜或腱索上形成的贅生物，有時(shí)僅能在顯微鏡下觀察到。幾乎所有SLE患者的腎都可發(fā)現(xiàn)異常，雖然腎組織在光鏡檢查下未見異常，尿常規(guī)也無改變，但在腎小球血管系膜上可見微量免疫球蛋白或致密沉積物。尿常規(guī)檢查異常者，不論輕重，光鏡下均可查到病變。

　　世界衛(wèi)生組織將狼瘡性腎小球腎炎作以下分類：(重要考點(diǎn))①正常腎小球;②單純系膜性：細(xì)胞增多局限于血管系膜，毛細(xì)管無任何改變，預(yù)后佳;③局灶節(jié)段性：僅部分腎小球出現(xiàn)病變，表現(xiàn)為活動(dòng)性壞死和(或)硬化，以前者多見;④彌漫增生性：幾乎所有腎小球受侵犯，而且通常每個(gè)腎小球的大部分受累。有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。細(xì)胞增生可以在毛細(xì)血管內(nèi)或毛細(xì)血管外，形成新月體.基底膜不規(guī)則增厚?？砂橛心I小球硬化;⑤膜性：基底膜均勻性增厚，上皮側(cè)有免疫球蛋臼沉著，腎小球細(xì)胞增生不明顯;⑥晚期硬化性。代表狼瘡性腎病變活動(dòng)性炎癥的病理改變包括：細(xì)胞增生、壞死、核破碎、細(xì)胞性新月體、白細(xì)胞浸潤(rùn)、透明樣血栓、間質(zhì)性炎癥，上述病變表示可有較佳治療反應(yīng);慢性終末期病理改變包括：腎小球硬化、纖維性新月體、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化，這些病變表示治療難以奏效。狼瘡性腎炎的病理改變不僅限于腎小球，間質(zhì)性炎癥，腎小管病變及血管炎都可以是其主要病變。

　　(四)臨床表現(xiàn)

　　1.皮膚與粘膜：80%患者有皮膚損害，常見于皮膚暴露部位，有對(duì)稱性皮疹，典型者在雙面頰和鼻梁部位呈蝶形紅斑。這種皮損為不規(guī)則水腫性紅斑，色鮮紅或紫紅，邊緣清楚或模糊，表面光滑，有時(shí)可見鱗屑。病情緩解時(shí)，紅斑可消退，留有棕黑色素沉著，較少出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象。在SLE患者中也可見到盤狀紅斑的皮損，這與蝶形紅斑略有不同;常呈不規(guī)則圓形，邊緣略凸出，毛細(xì)血管擴(kuò)張明顯，紅斑上粘有鱗屑，毛囊口擴(kuò)大。晚期可出現(xiàn)皮膚萎縮，瘢痕化或皮膚色素消失，以面、頜、臂部較多見。此外在手掌的大小魚際、指端及指(趾)甲周也可出現(xiàn)紅斑)有的在下肢出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，這些都是血管炎的表現(xiàn)?；顒?dòng)期患者可有脫發(fā)、口腔潰瘍。有部分患者有雷諾現(xiàn)象。

　　2.關(guān)節(jié)與肌肉：患者有關(guān)節(jié)受累，大多數(shù)患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)痛，其中部分尚伴有關(guān)節(jié)炎。受累的關(guān)節(jié)常是近端指間關(guān)節(jié)、腕、足部、膝、踝等關(guān)節(jié)，呈對(duì)稱性分布，而肘及髖關(guān)節(jié)較少受累。不伴有骨質(zhì)侵蝕、軟骨破壞及關(guān)節(jié)畸形。長(zhǎng)期用腎上腺糖皮質(zhì)激素病人的5%～8%發(fā)生股骨頭或肱骨頭無菌性壞死。肌痛見于50%患者，有時(shí)出現(xiàn)肌炎。

　　3.漿膜：患者有單側(cè)或雙側(cè)胸膜炎，30%患者有心包炎;少數(shù)患者有腹膜炎。各部位的漿膜炎可伴有少量或中等量滲出液，偶有血性滲出液。

　　4.腎：患者有臨床狼瘡性腎炎，表現(xiàn)為：①輕型腎炎：無有關(guān)癥狀，腎功能正常，僅有蛋白尿、管型尿、鏡下血尿;②腎病綜合征有大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高度水腫，但血膽固醇有時(shí)不升高，病程進(jìn)展緩慢;③慢性腎炎：患者呈不等程度的水腫，高血壓、蛋白尿、變形紅細(xì)胞尿及腎功能不全;④尿毒癥：為狼瘡性腎炎的結(jié)局，是患者死亡的最常見原因;⑤急性腎炎：有面部浮腫、尿少、一過性高血壓、蛋白尿、明顯血尿、紅細(xì)胞管型尿、一過性氮質(zhì)血癥;⑥遠(yuǎn)端腎小管中毒：有尿濃縮及調(diào)節(jié)酸堿平衡的功能不全。

　　5.心：累及心肌。心肌炎患者常因合并腎性高血壓及腎功能不全而發(fā)生心力衰竭。臨床上很難以確定心內(nèi)膜炎的存在。

　　6.肺：可有急性狼瘡性肺炎，胸片示雙側(cè)彌散性肺泡浸潤(rùn)性病灶。慢性狼瘡性肺炎主要表現(xiàn)為肺間質(zhì)纖維化。

　　7.消化道：可發(fā)生各種急腹癥，如急性腹膜炎、胰腺炎、胃腸炎等有關(guān)表現(xiàn)，腸壁或腸系膜的血管炎可造成胃腸道出血、壞死、穿孔或腸梗阻。肝腫大多見，但出現(xiàn)黃疸者少見。有黃疸者宜除外其他病因。

　　8.神經(jīng)系統(tǒng)：大腦損害以精神障礙、癲癇發(fā)作、偏癱及蛛網(wǎng)膜下出血等多見，也可出現(xiàn)脊髓炎。出現(xiàn)中樞神經(jīng)損害表現(xiàn)者常預(yù)示病變活動(dòng)、病情危重，預(yù)后不良。

　　9.淋巴結(jié)：可出現(xiàn)無痛性、輕或中度淋巴結(jié)腫大，病理活檢可顯示壞死性淋巴結(jié)炎病變。

　　10.血液系統(tǒng)：可有自身免疫性溶血性貧血，可有嚴(yán)重血小板減少性紫癜，約半數(shù)患者的血白細(xì)胞數(shù)在2～4.5×109/L。最常見的血液異常是正常色素細(xì)胞性貧血。

　　(五)免疫學(xué)檢查

　　1.抗核抗體譜：這是針對(duì)細(xì)胞核中不同成分的一組抗體，共有十余種，但臨床上常用者有下列試驗(yàn)。

　　(1)抗核抗體：是SLE的標(biāo)準(zhǔn)篩選試驗(yàn)但其特異性小，因它也出現(xiàn)在其他結(jié)締約織病。SLE患者約95%陽性，抗體效價(jià)與病情活動(dòng)進(jìn)展不一定平行。由于意義相同，此試驗(yàn)已代替方法繁瑣而陽性率低的狼瘡(LE)細(xì)胞檢查。

　　(2)抗雙鏈DNA抗體：對(duì)SLE特異性高陽性率約60%，抗體效價(jià)一般隨病情緩解而下降。

　　(3)抗Sm抗體：特異性高,SLE病人的陽性率是20%～30%。本抗體與SLE活動(dòng)性無關(guān)。

　　2.抗磷脂抗體：包括抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、生物學(xué)假陽性反應(yīng)物(即假陽性的梅毒試驗(yàn))，均針對(duì)基本上相同的磷脂抗原?？贵w在試管內(nèi)抑制血凝，但有此抗體的患者不但無出血傾向，反而容易發(fā)生動(dòng)脈與靜脈的血栓形成。此外也常發(fā)生習(xí)慣性流產(chǎn)與血小板減少癥。以上諸癥狀及抗磷脂抗體共同構(gòu)成抗磷脂綜合征。(什么是抗磷脂綜合征?)

　　美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)修訂的系統(tǒng)性紅斑狼分類標(biāo)準(zhǔn)

　　以下標(biāo)準(zhǔn)，13項(xiàng)中符合4項(xiàng)者即可確診。①蝶形紅斑或盤形紅斑;②光過敏;③口腔潰瘍;④非畸形性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛;⑤漿膜炎(胸膜炎或心包炎);⑥腎炎 (蛋白尿或管型尿或血尿);⑦神經(jīng)系統(tǒng)損傷抽搐或精神癥狀;⑧血象異常(白細(xì)胞<4×109/L或血小板<80×109/L或溶血性貧血;⑨狼瘡細(xì)胞或抗雙鏈DNA抗體陽性;⑩抗Sm抗體陽性;抗核抗體陽性;狼瘡帶試驗(yàn)陽性;補(bǔ)體低于正常。

　　(六)治療：應(yīng)依據(jù)病情輕重、疾病活動(dòng)度、受損器官而制定治療方案。

　　1.一般原則①急性活動(dòng)期病人應(yīng)以臥床休息為主，慢性病或病情穩(wěn)定的患者可以適當(dāng)參加社會(huì)活動(dòng)或工作，并注意勞逸結(jié)合;②有感染時(shí)應(yīng)積極治療。手術(shù)及創(chuàng)傷性檢查前宜用抗生素預(yù)防感染。疫苗注射并不誘發(fā)SLE病情活動(dòng)：⑧無論有無光過敏，應(yīng)避免暴露于強(qiáng)陽光下，如夏天戴帽子及穿長(zhǎng)袖衣服;④治療并發(fā)癥的重要意義不亞于治療SLE病本身。

　　2.疾病活動(dòng)度的判斷是指導(dǎo)治療的指征及估計(jì)療效的依據(jù)。判斷應(yīng)根據(jù)：①臨床上有無活動(dòng)性炎癥損傷;如皮疹、漿膜炎或其他進(jìn)行性免疫損傷如溶血性貧血、血小板減少性紫癜：狼瘡性腎炎經(jīng)治療而持續(xù)有尿異常者，應(yīng)作腎活檢以確定炎癥活動(dòng)度：②有無全身癥狀，如發(fā)熱、無力、疲倦、體重下降;③化驗(yàn)如見抗雙鏈 DNA抗體效價(jià)升高，CH50、C3水平下降，一般說明病情惡化，相反則表示好轉(zhuǎn)。此外可觀察血沉，C3a及可溶性白介素2受體水平?？傊柽B續(xù)動(dòng)態(tài)觀察指標(biāo)變化才能正確判斷患者SLE的活動(dòng)度。環(huán) 球 網(wǎng)校

　　3.藥物治療

　　(1)非甾體抗炎藥：主要用于發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、關(guān)節(jié)炎、漿膜炎，而無明顯內(nèi)臟或血液病變的輕癥患者。對(duì)有腎炎者應(yīng)慎用，甲能使腎功能惡化。

　　(2)抗瘧藥：對(duì)于控制皮疹、光敏感及關(guān)節(jié)癥狀有一定效果，是治療盤狀狼瘡的主藥。可用磷酸氯喹每日250～500mg，或羥基氯喹每日200～400mg。氯喹衍生物排泄緩慢，長(zhǎng)期應(yīng)用可在體內(nèi)蓄積，引起視網(wǎng)膜退行性病變。為預(yù)防眼部病變，宜定期檢查眼底。環(huán) 球 網(wǎng)校

　　(3)腎上腺糖皮質(zhì)激素：是目前治療SLE的主要藥物，適用于急性暴發(fā)性狼瘡，臟器受累包括腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心、肺等，急性溶血性貧血，血小板減少性紫斑等。通常采用潑尼松龍;劑量為每日1mg/kg。病情嚴(yán)重者劑量可加倍,情輕者可按每日0.5mg/kg給藥。一般治療4～6周，病情明顯好轉(zhuǎn)后開始減量，如起初潑尼松很多病人需要長(zhǎng)期用小劑量潑尼松，以維持病情穩(wěn)定。病情活動(dòng)時(shí)，日量宜分次給藥，待病情穩(wěn)定后，一日量宜晨一次服用或隔日服一次藥，以減少潑尼松的副作用。狼瘡的皮膚病可用糖皮質(zhì)激素局部治療。

　　(4)免疫抑制劑：對(duì)一些重型如中樞神經(jīng)狼瘡狼瘡性腎炎心肌受損者;宜加用免疫抑制劑。對(duì)一些病情;易于復(fù)發(fā)而又因嚴(yán)重副作用不能用激素者，亦應(yīng)考慮免疫抑制劑應(yīng)用本類藥物的毒性反應(yīng)主要為胃腸道不適、頭暈、頭痛、脫發(fā)、口腔潰瘍、肝病、骨髓抑制、性腺萎縮、神經(jīng)炎、致畸胎、致癌。

　　(5)其他：雷公藤對(duì)狼瘡腎炎有一定效果，但也有毒性反應(yīng)。環(huán)孢霉素A對(duì)上述免疫抑制劑無效的腎炎患者有效，可起減少激素用量的作用，劑量是每日3.5mg/kg。主要副作用是腎功能減退、高血壓、多毛癥。環(huán) 球 網(wǎng)校

　　4.妊娠：SLE好發(fā)于育齡女性，因此常需考慮其妊娠的問題。含雌激素避孕藥可使疾病復(fù)發(fā)，故不宜使用。病情穩(wěn)定而且心腎功能正常者可允許懷孕，但應(yīng)囑咐在妊娠前3個(gè)月停用除激素以外的免疫抑制劑，在妊娠過程中需密切監(jiān)測(cè)病情變化和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。病情的惡化都發(fā)生在妊娠期特別是在產(chǎn)后。妊娠期用藥以腎上腺糖皮質(zhì)激素對(duì)胎兒最安全,故宜停用其他藥物，按病情需要給予腎上腺糖皮質(zhì)激素，并于圍生期增加其劑量。SLE患者-直較高的流產(chǎn)、早產(chǎn)、死亡率。由于母親的 IgG型自身抗體可進(jìn)入胎兒循環(huán)，可出現(xiàn)新生兒狼瘡，表現(xiàn)為皮疹、完全性房室傳導(dǎo)阻滯以及免疫性血小板減少癥。哺乳期勿用大量激素;弱酸性非甾體抗炎藥在乳汁中濃度很低?？梢杂冒胨テ诙?，在體內(nèi)不能轉(zhuǎn)化為葡萄糖苷酸者如布洛芬、雙氯芬酸。

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