兒科主治醫(yī)師診療規(guī)范2019年版（兒童神經(jīng)母細胞瘤）

一、概述

神經(jīng)母細胞瘤(neuroblastoma，NB)是嬰幼兒最常見的顱外實體腫瘤，占兒童惡性腫瘤的8%～10%。NB是一組臨床表現(xiàn)及預后差異很大的疾病，從腫瘤播散、轉(zhuǎn)移、患兒死亡，到腫瘤發(fā)展成熟為良性的節(jié)細胞神經(jīng)瘤或自發(fā)消退等不同臨床轉(zhuǎn)歸。NB來源于未分化的交感神經(jīng)節(jié)細胞，

故凡有胚胎性交感神經(jīng)節(jié)細胞的部位，都可發(fā)生腫瘤。腎上腺是最常見的原發(fā)部位，其次是腹部交感神經(jīng)節(jié)、胸部交感神經(jīng)節(jié)、頸部交感神經(jīng)節(jié)和盆腔交感神經(jīng)節(jié)，約1%的病人未能發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤。NB可轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、骨髓、骨骼、硬腦膜、眼眶、肝臟和皮膚，少數(shù)情況下也會轉(zhuǎn)移至肺部和顱內(nèi)。

兒童NB治療難度大、單一的治療預后差，臨床需要包括外科、內(nèi)科、放療科、移植科以及影像科、病理科、營養(yǎng)科、心理科、疼痛科等多學科的聯(lián)合診療模式，才能規(guī)范NB的診治。

二、適用范圍

經(jīng)腫瘤組織病理學確診，或經(jīng)影像、骨髓、尿兒茶酚胺代謝產(chǎn)物等檢查確診的兒童NB。

三、NB診斷

(一)臨床表現(xiàn)

根據(jù)原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤灶的部位及范圍，臨床表現(xiàn)有所不同。局限性腫瘤患者可無癥狀，腫瘤晚期的兒童在就診時一般狀況差，通常有全身癥狀。

1.一般癥狀：不規(guī)則發(fā)熱、乏力、消瘦、納差、貧血、骨痛、頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉等;

2.腫瘤壓迫的癥狀：腹部腫瘤可表現(xiàn)為腹部疼痛或脹滿感，腹部腫塊，甚至腸梗阻、便秘、排尿困難等;胸部腫瘤可表現(xiàn)咳嗽、喘憋、呼吸困難等;

頸部腫瘤可出現(xiàn)Horner綜合征(病灶同側(cè)上瞼下垂、瞳孔縮小和無汗癥)、一側(cè)上肢疼痛、活動及感覺異常等;椎旁腫瘤經(jīng)神經(jīng)孔侵犯椎管，引起硬膜外脊髓壓迫從而出現(xiàn)疼痛、運動或感覺障礙、大便失禁和(或)尿潴留;

3.腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移瘤的癥狀：NB常見的轉(zhuǎn)移部位為骨髓、骨骼、肝、皮膚和淋巴結(jié)。腫瘤轉(zhuǎn)移至骨和骨髓可表現(xiàn)肢體疼痛、跛行。腫瘤浸潤眶周骨可引起特征性的眶周瘀斑(浣熊眼)、眼球突出。腫瘤擴散至皮膚表現(xiàn)為可觸及的無痛性皮下結(jié)節(jié)，可遍及全身;

4.兒茶酚胺代謝率增高的癥狀：包括發(fā)作性多汗、興奮、心悸、面部潮紅、蒼白、頭痛、高血壓及心動過速等;

5.其他原因不能解釋的分泌性腹瀉：是一種副腫瘤綜合征，腫瘤分泌血管活性腸肽(vasoactiveintestinal polypeptide,VIP)而表現(xiàn)頑固腹瀉;

6.有些病例合并眼陣攣-肌陣攣綜合征：是一種副腫瘤綜合征，發(fā)生于1%～3%的NB兒童。表現(xiàn)為快速的舞蹈樣眼球運動，累及肢體或軀干的肌陣攣，和(或)共濟失調(diào)。

(二)實驗室檢查。

1.病理組織學檢查：腫塊切除、切開活檢或穿刺活檢病理檢查。

(1)基本組織學類型：包括神經(jīng)母細胞瘤(neuroblastoma,NB)、節(jié)細胞性神經(jīng)母細胞瘤(ganglioneuroblastoma,GNB)、神經(jīng)節(jié)細胞瘤(ganglioneuroma，GN)三個基本組織學類型。

(2)Shimada分類：新修訂的神經(jīng)母細胞瘤病理學國際分類方案中，將神經(jīng)母細胞瘤分為4個組織病理類型，即NB(雪旺氏基質(zhì)貧乏型)、GNB混雜型(雪旺氏基質(zhì)豐富型)、GN(雪旺氏基質(zhì)為主型)成熟型、GNB結(jié)節(jié)型(包括雪旺氏基質(zhì)貧乏型和雪旺氏基質(zhì)豐富型)。前三型代表了神經(jīng)母細胞瘤的成熟過程，最后一型為多克隆型。

(3)預后分級：

①預后良好組(FH)包括：年齡<1.5歲，弱分化或分化中的NB，核分裂核碎裂指數(shù)(MKI)為低或中;年齡1.5～5歲，分化中的NB，MKI低;GNB混雜型;GN;

②預后不良組(UFH)包括：NB，MKI高;NB，MKI為中，年齡1.5～5歲;未分化或分化差型NB，年齡1.5～5歲;所有>5歲的NB;GNB結(jié)節(jié)型;

③核分裂核碎裂指數(shù)(MKI)：低200/5000。

2.腫瘤的生物學標記

(1)尿兒茶酚胺及其代謝產(chǎn)物(VMA/HVA)：最常見的是VMA增高，少數(shù)病例HVA增高，或兩者均增高。尿VMA可協(xié)助診斷神經(jīng)母細胞瘤，并用以檢測對治療的反應;

(2)神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)：血清NSE也是神經(jīng)母細胞瘤的重要標志物之一，但并不特異;

(3)其他：血乳酸脫氫酶(LDH)是一種非特異腫瘤標志物，對預后有判斷價值。晚期神經(jīng)母細胞瘤患兒常有血清鐵蛋白(SF)增高，經(jīng)治療達臨床緩解時SF可下降至正常。

3.骨髓檢查

(1)骨髓細胞形態(tài)學：骨髓穿刺可見瘤細胞集結(jié)成團，形似菊花環(huán)。但如瘤細胞少而分散，則不易辨認。檢測時建議選擇2個不同的位置穿刺，以最大限度獲得骨髓是否受累依據(jù);

(2)骨髓活檢：一般在髂后上嵴進行，以進一步明確骨髓是否受累。

4.影像學檢查

(1)原發(fā)腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤灶的B超、CT或MR平掃或增強檢查，確定腫瘤的位置、周圍組織受累程度，以及腫瘤轉(zhuǎn)移的情況;

(2)同位素骨掃描：檢測有無腫瘤轉(zhuǎn)移至骨骼;

(3)¹²³I-MIBG掃描：

¹²³I-MIBG掃描在骨骼評估方面優(yōu)于锝掃描，其檢測轉(zhuǎn)移性病灶的敏感性和特異性更高(有條件的單位可行¹²³I-MIBG檢查)。

5.臟器功能檢查

(1)血常規(guī)檢查：血常規(guī)可表現(xiàn)貧血，少數(shù)患兒表現(xiàn)血小板減少。晚期、廣泛轉(zhuǎn)移的患者C反應蛋白往往升高;

(2)血生化檢查：肝腎功能、乳酸脫氫酶(LDH)、電解質(zhì)是必查項目。腫瘤負荷大的患者可出現(xiàn)血尿酸及LDH水平增高;

(3)凝血功能：包括PT、APTT、FIB、D-二聚體等，部分NB患兒會出現(xiàn)FIB的降低及D-二聚體升高;

(4)心電圖、心臟彩超：了解心功能、心率/心律情況;

(5)聽力檢查：鉑類化療藥物對兒童聽力有一定影響，(建議在有檢測條件的單位進行檢查)。

6.遺傳學檢查

(1)染色體數(shù)量和質(zhì)量異常，包括1p、3p、4p或11q缺失;1q、2p或17q獲得等(此處非必選，各地可選做1p和11q);

(2)N-Myc基因檢查：目標基因拷貝數(shù)等于2號染色體拷貝數(shù)，即≤2為陰性;拷貝數(shù)為3～9為獲得;拷貝數(shù)為2號染色體的5倍或以上，即≥10為擴增。FISH方法檢測腫瘤組織N-Myc基因、1p和11q等。有骨髓轉(zhuǎn)移的病人，也可選擇骨髓組織進行上述基因檢測;

(3)腫瘤組織DNA倍數(shù)：有條件的單位可以檢測，建議在1歲以下的患兒中開展。

7.MRD檢測及監(jiān)測

有條件的單位，可做GD2的免疫細胞學，應用PCR方法檢測外周血和(或)骨髓PHOX2B等標志物以了解腫瘤負荷情況，也可以應用流式細胞儀進行骨髓MRD監(jiān)測。

(三)兒童NB的診斷標準

具有上述典型的臨床表現(xiàn)和影像學表現(xiàn)，確診神經(jīng)母細胞瘤需滿足以下條件之一：

1.常規(guī)HE切片，光鏡下觀察能夠明確診斷NB的病例加上或不加上免疫組織化學染色、電鏡檢查。

2.骨髓涂片或活檢顯示特征性神經(jīng)母細胞，同時發(fā)現(xiàn)患兒有尿液(或血清)兒茶酚胺或其代謝物水平同步明顯升高(建議僅限于少數(shù)病情重，不能承受活檢手術者)。在病人情況容許的條件下，最好做腫瘤組織病理活檢，并進行病理分型。單純骨髓活檢診斷是不能進行病理分型。

(四)鑒別診斷

以腹部腫塊為主要癥狀的，需與其他腹部腫瘤相鑒別，如腎母細胞瘤、生殖細胞腫瘤等。以發(fā)熱、腹痛、右上腹腫塊就診的，需與肝母細胞瘤、肝膿腫、肝癌鑒別。病變位于胸部、縱膈時，應與淋巴瘤、生殖細胞腫瘤鑒別。

以發(fā)熱、骨痛、全身癥狀為主訴者，則需與風濕熱、急性白血病、骨髓炎相鑒別。骨髓轉(zhuǎn)移必須與以下腫瘤骨髓受累相鑒別，如淋巴瘤、小細胞骨肉瘤、尤文肉瘤家族腫瘤、橫紋肌肉瘤。

(五)臨床治療反應評估時間點及方法

治療中腫瘤病灶的監(jiān)測和評估

1.每2療程復查受累部位的影像學(B超、增強CT或MRI);

2.有骨髓侵犯者，每2療程復查骨髓常規(guī)、MRD;

3.每2療程復查血NSE、LDH、尿VMA/HVA;

4.每3月復查頭顱MRI;

5.骨骼侵犯者間隔6個月后復查骨掃描;

6.?；熐靶?sup1;²³I-MIBG掃描。

四、臨床危險度分層

(一)神經(jīng)母細胞瘤國際委員會臨床分期(見附表1)

(InternationalNeuroblastomaStagingSystem,INSS)

(二)影像學定義的危險因素(Image-DefinedRisk Factors，IDRFs)

1.單側(cè)腫瘤延伸到兩個體腔：頸部到胸腔，胸腔到腹腔，腹腔到盆腔;

2.頸部：腫瘤包繞頸動脈、和(或)椎動脈、和(或)頸內(nèi)靜脈;腫瘤蔓延到顱底;腫瘤壓迫氣管;

3.頸胸連接處：腫瘤包繞臂叢神經(jīng)根;腫瘤包繞鎖骨下血管、和(或)椎動脈、和(或)頸動脈;腫瘤壓迫氣管;

4.胸部：腫瘤包繞主動脈和(或)主支;腫瘤壓迫氣管和(或)主支氣管;低位后縱膈腫瘤，侵犯T9和T12肋椎連接處;明顯的胸膜浸潤，有或無腫瘤細胞;

5.胸腹連接處：腫瘤包繞主動脈和(或)腔靜脈;

6.腹部和盆腔：腫瘤浸潤肝門和(或)肝十二指腸韌帶;腫瘤在腸系膜根部包繞腸系膜上動脈;腫瘤包繞腹腔干和(或)腸系膜上動脈起始部;腫瘤侵犯一側(cè)或雙側(cè)腎蒂;腫瘤包繞腹主動脈和(或)下腔靜脈;腫瘤包繞髂血管;盆腔腫瘤越過坐骨切跡;腹水，有或無腫瘤細胞;

7.啞鈴狀腫瘤伴有脊髓壓迫癥狀，椎管內(nèi)腫瘤擴展導致超過三分之一的椎管被侵犯，軟腦膜間隙被閉塞，或脊髓MRI信號異常;

8.臨近器官/組織受累：包括心包、膈肌、腎臟、肝、十二指腸、胰腺阻塞、腸系膜和其他內(nèi)臟侵犯。

(三)神經(jīng)母細胞瘤國際委員會危險度分期系統(tǒng)

(InternationalNeuroblastomaRiskGroupStaging System，INRGSS)(見附表2)

(四)神經(jīng)母細胞瘤國際委員會危險度分組(見附表3)

五、治療

目前國際上兒童NB的治療原則相似，該規(guī)范的治療原則和細則重點參考歐洲NB方案、COG方案和CCCG-NB方案，提供的以下治療方案各醫(yī)院根據(jù)各自情況選擇應用。部分病

人可結(jié)合所在醫(yī)院實際情況適當改良。在一些特殊治療，例如自體干細胞移植和維甲酸維持等治療時，建議重點參考CCCG兒童神經(jīng)母細胞瘤診療老師共識(中華小兒外科雜志2015年1月第36卷第1期)的相關細則。

(一)手術治療

術前需矯正貧血及代謝紊亂，約5%患兒并發(fā)高血壓，亦需控制。如果存在IDRFs中的一項或多項應推遲手術，通過化療降低手術并發(fā)癥的危險性后再手術治療。

整體切除原發(fā)瘤灶及區(qū)域內(nèi)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是最好的治療方法，如果手術并發(fā)癥不可以接受，則行部分切除，殘留部分通過放化療繼續(xù)治療。通過化療使轉(zhuǎn)移瘤灶局限，可行手術切除轉(zhuǎn)移瘤灶，比如肝或肺孤立病灶，頸部轉(zhuǎn)移灶可行廣泛淋巴結(jié)清掃術。

(二)放射治療

NB對放療敏感，所有高危組患兒均需在強化療結(jié)束后接受原發(fā)腫瘤部位、持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移灶的放療。緊急放射治療僅在具有威脅生命和器官的癥狀并且對化療沒有反應的情況下進行。

如出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀者對化療無效或者手術無法改善癥狀的情況下，也可以進行緊急放療。晚期患者或骨骼已經(jīng)受到癌細胞破壞的NB兒童，局部放療暫時控制腫瘤可減輕疼痛。中危組患兒年齡大于18個月，L2期伴有預后不良病理類型者原發(fā)灶需要局部放療。注：發(fā)瘤灶放療劑量：20～25Gy，采用分次照射，單次劑量因患兒年齡而異，最高不超過180cGy。轉(zhuǎn)移灶放療劑量：不超過20Gy。

(三)系統(tǒng)化療

1.初次化療前準備

(1)病史需包括：過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有關接觸有害理化因素的生活社會環(huán)境;

(2)?？企w檢：如原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移灶的體征;皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結(jié)大小;神經(jīng)系統(tǒng)體征;心率、呼吸、血壓、身長、體重、體表面積;

(3)實驗室檢查：腫瘤病理(如果病理診斷病例)、血常規(guī)+CRP(輸血前)、骨髓檢查、腫瘤組織(或骨髓)FISH檢測、尿VMA/HVA、NSE;血液生化檢查、輸血前相關傳染病篩查、凝血功能、心電圖、心臟彩超、聽力;

(4)影像學檢查：原發(fā)瘤灶、轉(zhuǎn)移瘤灶影像學(B超、增強CT或MRI);骨掃描;頭顱MRI;

¹²³I-MIBG(酌情);PET-CT(酌情);

(5)其他：對患兒進行營養(yǎng)狀態(tài)及體能狀態(tài)評估，積極改善機體狀況，酌情輸紅細胞、血小板及其他支持治療。化療前行PICC置管或植入輸液港。積極清除感染灶和潛伏感染灶，如齲齒等。病情解釋及心理疏導。疼痛評估及干預等。

2.化療方案

(1)低、中危組治療：CBVP和CADO，每21天1療程，具體藥物見以下：

①CBVP方案：卡鉑200mg/(m²·d)[年齡≤12月，6.6mg/(kg·d)]，靜脈滴注，第1～3天;依托泊苷150mg/(m²·d)[年齡≤12月，5mg/(kg·d)]，靜脈滴注，第1～3天;

②CADO方案：長春新堿1.5mg/(m²·次)[年齡≤12月，0.5mg/(kg·次)]，靜脈推注，第1天、第15天;阿霉素25mg/(m²·d)[年齡≤12月，1mg/(kg·d)]，靜脈滴注6小時,第1～2天;環(huán)磷酰胺750mg/(m²·d)[年齡≤12月，30mg/(kg·d)]靜脈滴注1小時，第1～2天;美司鈉300mg/m²，靜脈滴注CTX0、4、8小時，第1～2天;注：上述方案實施期間需要進行水化、堿化。

③未行腫瘤切除的患者，術前化療2～3療程，可行手術切除，術后根據(jù)殘留病灶情況酌情給予2～3療程化療。已經(jīng)于病初行腫瘤完全切除患者，低危組給予2～4療程化療，中危組給予4～6療程化療。注：中低危組的小嬰兒(年齡≤6個月)化療劑量酌情減為總劑量的50%～75%。

(2)高危組化療方案：CAV和CVP方案，每21天1療程，具體藥物見下：

①CAV方案：長春新堿1.5mg/(m²·天)(Max2mg/天)，靜脈滴注半小時，第1天;阿霉素25mg/(m²·天)，靜脈滴注12小時，第1～2天;環(huán)磷酰胺1.5g/(m²·天)，靜脈滴注6小時，第1～2天;美司鈉400mg/(m²·天)，靜脈滴注CTX0、3、6、9小時，第1～2天;注：上述方案實施期間需要進行水化、堿化

②CVP方案：順鉑50mg/(m²·天)，靜脈滴注，第1～4天;依托泊苷200mg/(m²·天)，靜脈滴注，第1～3天;注：上述方案實施期間需要進行水化、鎂化。順鉑前給予甘露醇靜脈滴注。注：高危組體重小于12公斤患兒，化療劑量減為總劑量的66%～75%。

③高危組化療順序如下：CAV-CAV-CVP-CAV-CVPCAV-CVP。病初未行手術切除患者，可于化療3～4療程后，腫瘤標記物下降，骨髓轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)移灶局限的情況下，行手術切除瘤灶;有條件醫(yī)院可酌情應用含拓撲替康的化療方案?？偗煶?～10個。

④自體外周血造血干細胞移植(有條件兒童或腫瘤?？漆t(yī)院可以選擇)：注：高危組NB患者可接受自體外周血造血干細胞移植，其本質(zhì)是鞏固化療，以進一步清除殘留病灶，提高生存率。

準備行移植的患者，可于腫瘤切除術后，腫瘤標記物陰性，外周血MRD陰性，轉(zhuǎn)移灶控制良好，完成第5療程的CVP化療后行自體外周血干細胞采集術。并于完成7療程的強化療后行自體外周血造血干細胞移植。

⑤13-順式維甲酸維持治療：13-順式維甲酸是一種強分化誘導劑，具有控制細胞分化、增殖和凋亡的能力，它可以誘導神經(jīng)母細胞瘤分化，達到治療腫瘤作用。劑量160mg/(m²·d)[年齡≤12kg，5.33mg/(kg·d)]，每天2次口服，連續(xù)服用14天，停14天，28天為一個周期，共6～9個療程，最好與食物同時服用。

六、并發(fā)癥及輔助治療

(一)急性腫瘤溶解綜合征對化療敏感的腫瘤在初始治療時，大量腫瘤細胞溶解死，引起高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、低鎂血癥及尿酸結(jié)晶堵塞腎小管，嚴重時導致急性腎功能衰竭。需積極預防和處理。

1.腫瘤溶解綜合征預防：

①可給予別嘌呤醇口服，直到確認腫瘤負荷明顯下降;

②水化：2000～3000ml/m²持續(xù)靜脈均勻滴注，慎用含鉀液;

③不主張常規(guī)堿化血液及尿液，以避免堿性條件下腎小管鈣鹽沉積,在高尿酸、高鉀時適應用;

④不主張常規(guī)靜脈補充鈣劑，僅在低鈣并有臨床癥時補鈣，以避免增加腎小管鈣鹽沉積;

⑤對高腫瘤負荷者，必要時考慮應用尿酸氧化酶。

2.腫瘤溶解綜合征治療：除了預防性措施外，當發(fā)生溶解綜合征時，應根據(jù)臨床實際情況處理：

①繼續(xù)預防性治療;

②高鉀血癥：a.靜脈注射葡萄糖酸鈣,僅能對抗高鉀引起的心臟毒性，而且作用時間短暫僅數(shù)分鐘。對于有明顯心臟毒性的患兒應靜脈緩慢推注葡萄糖酸鈣;b.靜脈注射碳酸氫鈉，對于酸中毒患兒效果較好，只能作為應急使用，且不宜用于血容量過多的患兒;c.靜脈給予葡萄糖和胰島素;d.透析:通過上述方法治療血鉀仍進行性升高或預期不能通過上述辦法糾正的高血鉀應考慮透析治療。

③低鈣、高磷血癥：因鈣鹽可增加腎小管鈣鹽沉積，臨床無癥狀時不應常規(guī)使用靜脈鈣劑?？梢钥诜妓徕}可以阻止磷酸鹽吸收，降低血磷提高游離鈣。一旦發(fā)生低鈣性手足抽搐應給予10%葡萄糖酸鈣靜脈推注。

④腎功能不全：輕度腎功能不全可通過水化、利尿等處理、隨著腫瘤負荷減輕、腎臟浸潤緩解而逐步好轉(zhuǎn)。

不應因腎功能不全而限制輸液量，嚴重腎功能不全伴少尿、無尿、水腫時應考慮及時做透析治療。

(二)腫瘤破裂出血

伴有巨大瘤灶的NB患者，容易出現(xiàn)腫瘤破裂出血。以腹腔、胸腔腫瘤多見。腫瘤破裂出血往往急劇、兇險，需要立刻搶救，同時或病情穩(wěn)定后應積極考慮針對NB原發(fā)病的治療。破裂出血量較小患兒，可以內(nèi)科保守治療：保持安靜，監(jiān)測生命體征，對癥輸注紅細胞、止血藥，根據(jù)凝血、血小板情況對癥輸注血小板、凝血因子、血漿。

同時根據(jù)患兒情況，酌情給予化療，縮小腫瘤，減輕出血。對于嚴重的、出血量大、危及生命的腫瘤破裂出血患兒，積極維持生命體征的同時，需要外科手術止血。必要時可給予重組活化凝血因子Ⅶ治療。阻塞腫瘤相關供血動脈的介入治療，在部分患兒可減少出血部位血流量。

(三)心臟毒性

主要指蒽環(huán)類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現(xiàn)為心慌、氣短、胸悶、心前區(qū)不適等;后者為不可逆的充性心力衰竭，與藥物累積劑量相關。

一旦心功能檢測提示心臟射血分數(shù)<55%或軸縮短分數(shù)<28%，若能證明左心功能常和細菌感染有關，可以繼續(xù)使用蒽環(huán)類藥物，否則應該暫停，直到射血分數(shù)≥55%或軸縮短分數(shù)≥28%。根據(jù)蒽環(huán)類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉堿、能量合劑、磷酸肌酸鈉等藥物。

(四)神經(jīng)毒性

長春新堿引起的神經(jīng)毒性以周圍神經(jīng)病變多見，主要表現(xiàn)為四肢麻木、感覺異常、全身乏力、腱反射遲鈍或消失，也可見喉神經(jīng)麻痹、膝神經(jīng)麻痹、腸麻痹、暫時性尿儲留，嚴重者可出現(xiàn)大小便失禁。自主神經(jīng)病變?nèi)绺雇础⒈忝乜赡芟扔诟杏X異?；蛏畈侩旆瓷湎С霈F(xiàn)。嚴重程度與劑量相關。出現(xiàn)上述神經(jīng)毒性，根據(jù)癥狀輕重，考慮長春新堿減量，甚至停用。

(五)肝臟毒性

每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化療。單純ALT和(或)AST升高不超過正常高限的10倍者化療可不作任何調(diào)整;ALT和(或)AST達正常高限10倍或以上時可延緩化療，一周后仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。

(六)腎臟毒性

每療程化療前需檢查腎功能，應用順鉑、卡鉑前需要計算腎小球濾過率GFR，若明顯降低，鉑類藥物需適當減量。

(七)聽力毒性

鉑類藥物可引起聽力損傷，故每次用藥前應常規(guī)檢測聽力。若出現(xiàn)聽力下降，需首先除外感染、耵聹堵塞等導致的聽力下降，及時對癥治療。若確認無其他原因所致聽力受損，鉑類藥物應適當減量，甚至暫時停用。待聽力恢復，再考使用。

(八)中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱

粒細胞缺乏合并感染，來勢兇猛，進展迅速，因此及時對感染進行恰當處理至關重要。在取送各種培養(yǎng)后，須立即給予初始經(jīng)驗性治療，待病原體明確后，再進行針對性治療。丙種球蛋白可能對病毒感染具有防治作用，對細菌感染具有調(diào)理作用。

粒細胞缺乏期間或粒細胞缺乏伴發(fā)熱期間可應用丙球200～300mg/(kg·d)共1～2天。目前尚不主張常規(guī)預防性使用免疫球蛋白，但對反復感染者可以酌情使用。對水痘、麻疹等傳染病接觸者建議使用。

(九)復方磺胺甲惡唑(SMZco)預防卡氏肺囊蟲感染

建議長期服用SMZco預防卡氏肺囊蟲感染，25mg/(kg·天)，分兩次，最大劑量每次0.5g，Bid，每周3天，直至化療結(jié)束后3個月。

(十)血液副作用

1.貧血：一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血，血色素60g/L以下必須輸注。

2.血小板減少：血小板計數(shù)小于20×10⁹/L時應輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現(xiàn)時輸注指征可適當放寬。

3.中性粒細胞缺乏：化療后出現(xiàn)粒細胞缺乏者可以化療后24小時開始給予粒細胞集落刺激因子注射。注：以上化療藥物毒性分級標準詳見附表4。

七、隨訪

(一)體格檢查和腫瘤標記物檢查：第1年每3月1次，第2～3年每4～6月1次，第4～5年每6～12月1次。

(二)原發(fā)腫瘤部位及轉(zhuǎn)移瘤灶部位的影像學檢查：第1年每3月1次，第2～3年每4～6月1次，第4～5年每6～12月1次。

(三)存在骨髓、骨骼轉(zhuǎn)移者：復查骨髓常規(guī)、骨髓MRD第1～3年每3月1次，第4～5年每4～6月1次。

(四)存在骨骼轉(zhuǎn)移者：復查骨掃描第1～3年每6月1次直至正常;如果MIBG陽性，則停藥1年后復查。

(五)臟器功能/遠期毒性：血GFR評估到停藥2年和5年除外腎損害;應用鉑類者進行聽力檢查到停藥2年、5年和10年;心電圖檢查和心臟超聲檢查：停藥后2年、5年和10年。

八、轉(zhuǎn)診條件

(一)適用對象

1.存在以下可疑神經(jīng)母細胞瘤表現(xiàn)的初診患兒。腹部或胸部或頸部發(fā)現(xiàn)腫塊、腹痛或便秘、單側(cè)眼球突出，眶周瘀青，Horner綜合征、局限性背痛、不明原因發(fā)熱、貧血、廣泛的淋巴結(jié)腫大、無法解釋的肢體疼痛、消瘦、易激惹、多汗、心悸、膀胱功能障礙、無壓痛皮下結(jié)節(jié)，眼陣攣肌陣攣、頑固性腹瀉、不能解釋的高血壓、小嬰兒長期咳嗽等。

2.病理診斷的神經(jīng)母細胞瘤。

3.臨床診斷的神經(jīng)母細胞瘤。

(二)轉(zhuǎn)診標準

1.Ⅰ級轉(zhuǎn)診：癥狀及影像學懷疑神經(jīng)母細胞瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫(yī)院轉(zhuǎn)至上級醫(yī)院：

(1)醫(yī)院不具備進行腫物活檢、骨穿、腫瘤標記物檢測、影像學檢查條件;

(2)醫(yī)院不具備病理診斷條件者;

(3)醫(yī)院無兒童腫瘤治療經(jīng)驗者。

2.Ⅱ級轉(zhuǎn)診：符合以下條件之一者建議轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤專科的省或有條件的地市級醫(yī)院：

(1)經(jīng)就診醫(yī)院完成活檢、腫瘤標記物、骨穿、影像學等檢查，仍無法明確診斷者(如當?shù)囟嗉裔t(yī)院病理會診不一致或當?shù)夭±砜茻o法確定診斷);

(2)當?shù)蒯t(yī)院不具備進行骨掃描、遺傳學檢查等進一步檢查條件，無法進行正確分期分組者;

(3)當?shù)蒯t(yī)院無法完成腫瘤切除復雜手術者;

(4)需要進行造血干細胞移植，但當?shù)蒯t(yī)院無該項治療技術者;

(5)出現(xiàn)腫瘤或治療相關嚴重并發(fā)癥，而當?shù)蒯t(yī)院無相關治療經(jīng)驗者。

3.如具有以下條件之一，則建議由省、地市級醫(yī)院轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院：

(1)已在省市級醫(yī)院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者手術或化療條件，不能實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(2)已在省市級醫(yī)院完成復雜腫瘤切除手術、放療、造血干細胞移植、嚴重并發(fā)癥得到控制，但是，因無兒童患者化療條件，不能實施后續(xù)治療，可轉(zhuǎn)診至具有兒童腫瘤診療條件的當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)完成后續(xù)治療、評估、隨訪。

(三)不納入轉(zhuǎn)診標準

1.已明確診斷，且符合轉(zhuǎn)診標準，但已參加神經(jīng)母細胞瘤相關臨床研究者;

2.患兒符合轉(zhuǎn)診標準，但已因腫瘤進展、復發(fā)、腫瘤和(或)治療相關并發(fā)癥等原因出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，長途轉(zhuǎn)運存在生命危險者;

3.就診的醫(yī)院不具備影像檢查、病理診斷、遺傳學檢查、手術、化療或放療等技術條件，但同級其它醫(yī)院可進行者。

4.經(jīng)轉(zhuǎn)診待接收醫(yī)院評估，無法接受轉(zhuǎn)診患兒進一步診療者。