2022中級主管中藥師《中藥化學(xué)》高頻考點(diǎn)：三萜類化合物

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四環(huán)三萜的分類及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：

1)大部分具有環(huán)戊烷駢多氫菲的基本母核;

2)母核的l7位上有一個(gè)由8個(gè)碳原子組成的側(cè)鏈;

3)母核上一般有5個(gè)甲基，即4位有偕二甲基、l0位和14位各有一個(gè)甲基、另一個(gè)甲基常連接在l3位或8位上。

天然界中主要有以下類型：

1.羊毛脂甾烷亦稱羊毛脂烷：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：A/B環(huán)、B/C環(huán)和C/D環(huán)都是反式，C20為R構(gòu)型，側(cè)鏈的構(gòu)型分別為10β、13β、14α、17β。中藥茯苓的主要成分：茯苓酸和塊苓酸等。

2.達(dá)瑪烷型：如五加科植物人參、三七和西洋參等的根、莖、葉、花、果實(shí)中均含有多種人參皂苷，其苷元絕大多數(shù)屬于達(dá)瑪烷型四環(huán)三萜。

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：8位和10位有β-構(gòu)型的角甲基，l3位連有β-H，17位的側(cè)鏈為β-構(gòu)型，C20構(gòu)型為R或S.

五環(huán)三萜的分類及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

五環(huán)三萜甙元按其基本結(jié)構(gòu)分為三種類型：

①香樹指酸型：

屬于香樹脂醇型衍生物的中草藥很多，有些已證明具有顯著的生理活性，它們主要分布在豆科、五加料、桔梗料、遠(yuǎn)志科、桑寄生科、木樨科、木通科、敗醬科、薔薇科、葫蘆科、菊科、禾本科等的一些植物中，有的為游離狀態(tài)，有的為酯或甙類結(jié)合狀態(tài)而存在。此類皂甙中以齊墩果酸為最多見。

②香樹酯醇型：

存在于中草藥中的此類植物成分的數(shù)量要比香樹脂醇型的為少，其中以含熊果酸及其戒類的中草藥較多。

③羽扇豆醒型：

屬于此類型的中草藥成分?jǐn)?shù)量較少，多呈游離狀態(tài)存在植物體中。最常見的有白樺脂醇和白樺脂酯。

三萜類化合物的理化性質(zhì)

溶解性

游離三萜類化合物能溶于石油醚、乙醚、氯仿、甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑，而不溶于水。三萜皂苷類，可溶于水，易溶于熱水、稀醇、熱甲醇和熱乙醇中，幾不溶或難溶于丙酮、乙醚以及石油醚等極性小的有機(jī)溶劑。皂苷在含水丁醇或戊醇中溶解度較好，因此在實(shí)驗(yàn)研究中常將正丁醇作為提取分離皂苷的溶劑。皂苷水解成次級苷后，在水中的溶解度降低，而易溶于低級醇、丙酮、乙酸乙酯中。

發(fā)泡性

皂苷水溶液經(jīng)強(qiáng)烈振搖能產(chǎn)生持久性的泡沫，且不因加熱而消失，這是由于皂苷具有降低水溶液表面張力的緣故。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理某些皂苷由于親水性強(qiáng)于親脂性或親脂性強(qiáng)于親水性，就不呈現(xiàn)這種活性或只有微弱的泡沫反應(yīng)，如甘草皂苷的起泡性就很弱。皂苷的這種助溶性可促進(jìn)其他成分在水中的溶解度。

顏色反應(yīng)

三萜類化合物在無水條件下，與強(qiáng)酸(硫酸、磷酸、高氯酸)、中等強(qiáng)酸(三氯乙酸)或Lewis酸(氯化鋅、三氯化鋁、三氯化銻)作用，會產(chǎn)生顏色變化或熒光。有共軛雙鍵的化合物呈色很快，孤立雙鍵的呈色較慢。

1.Liebermann-Burchard反應(yīng)

將樣品溶于乙酸酐中，加濃硫酸-乙酸酐(1：20)數(shù)滴，可產(chǎn)生黃→紅→紫→藍(lán)等顏色變化，最后褪色。

2.Kahldenberg反應(yīng)

將樣品的氯仿或醇溶液點(diǎn)于濾紙上，噴20%五氯化銻的氯仿溶液(或三氯化銻飽和的氯仿溶液)，干燥后60℃～70℃加熱，顯藍(lán)色、灰藍(lán)色、灰紫色等多種顏色。

3.Rosen-Heimer反應(yīng)

將樣品溶液滴在濾紙上，噴25%三氯乙酸乙醇溶液，加熱至100℃，呈紅色，逐漸變?yōu)樽仙?/p>

4.Salkowski反應(yīng)

將樣品溶于氯仿，加入濃硫酸后，在硫酸層呈現(xiàn)紅色或藍(lán)色，氯仿層有綠色熒光出現(xiàn)。

5.Tschugaeff反應(yīng)

將樣品溶于冰乙酸中，加乙酰氯數(shù)滴及氯化鋅結(jié)晶數(shù)粒，稍加熱，則呈現(xiàn)淡紅色或紫紅色。

溶血作用

皂苷的水溶液大多能破壞紅細(xì)胞而有溶血作用，這是因?yàn)槎鄶?shù)皂苷能與膽甾醇結(jié)合生成不溶性的分子復(fù)合物。但并不是所有皂苷都能破壞紅細(xì)胞而產(chǎn)生溶血現(xiàn)象，相反，有的皂苷甚至還有抗溶血作用。例如人參總皂苷沒有溶血現(xiàn)象，但經(jīng)分離后，B型和C型人參皂苷具有顯著的溶血作用，而A型人參皂苷則有抗溶血作用。

皂苷水溶液肌肉注射易引起組織壞死，口服則無溶血作用。

值得注意的是，中藥提取液中的一些其他成分，如某些植物的樹脂、脂肪酸、揮發(fā)油等亦能產(chǎn)生溶血作用，應(yīng)注意識別。

三萜類化合物的提取

1.醇類溶劑提取法

最常用方法，具體操作是：取中藥粗粉，用一定濃度的甲醇或乙醇提取，回收醇，殘留物加適量水分散，用乙醚或氯仿萃取，除去親脂性雜質(zhì)，水液繼用水飽和的正丁醇萃取，正丁醇層回收溶劑，可得粗總皂苷。

2.酸水解有機(jī)溶劑萃取法

提取苷元的常用方法，操作：將中藥粗粉在酸性溶液中加熱水解，濾過，藥渣水洗后干燥，然后用有機(jī)溶劑提取出皂苷元。也可先用醇類溶劑提取出皂苷，然后加酸水解，濾出水解物，再用有機(jī)溶劑提取出皂苷元。

3.堿水提取法

某些皂苷含有羧基，可溶于堿水，因此可用堿溶酸沉法提取。

三萜類化合物的分離

1.分段沉淀法：(適合于皂苷的分離)

①原理：利用皂苷難溶于乙醚、丙酮等溶劑。

②操作：將粗皂苷先溶于少量甲醇或乙醇中，然后逐滴加入乙醚、丙酮或乙醚-丙酮(1：1)的混合溶劑(加入量以能使皂苷從醇溶液中析出為限)，邊加邊搖勻，皂苷即可析出。

③分段沉淀法，逐漸降低溶劑極性，極性不同的皂苷就可分批沉出，從而達(dá)到分離的目的。分段沉淀法雖然簡便，但難以分離完全。

2.膽甾醇沉淀法

①原理：皂苷可與膽甾醇生成難溶性的分子復(fù)合物(三萜皂苷與膽甾醇形成的復(fù)合物不如甾體皂苷與膽甾醇形成的復(fù)合物穩(wěn)定)。

②操作：先將粗皂苷溶于少量乙醇中，再加入膽甾醇的飽和乙醇溶液，至不再析出沉淀為止(混合后需稍加熱)，濾過，取沉淀用水、醇、乙醚依次洗滌以除去糖類、色素、油脂和游離的膽甾醇，然后將此沉淀干燥后，用乙醚回流提取，膽甾醇被乙醚提出，使皂苷解脫下來，殘留物即為較純的皂苷。但是，此法已經(jīng)基本不被應(yīng)用。

3.色譜分離法

色譜法是目前分離三萜類化合物最常用的方法，通常采用多種色譜法相組合的方法。

①吸附柱色譜法;②分配柱色譜法;③高效液相色譜法;④大孔樹脂柱色譜;⑤凝膠色譜法。

(1)吸附柱色譜法：

①常用方法，可用于分離各類三萜化合物。

②依據(jù)所用的吸附劑性質(zhì)的不同，分為正相吸附柱色譜和反相吸附柱色譜。

③正相吸附柱色譜的吸附劑常用硅膠。醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理

④反相柱色譜通常以鍵合相硅膠Rp-18、Rp-8或Rp-2等為填充劑。

(2)分配柱色譜法：多用于分離皂苷，常用硅膠等作為支持劑，固定相為3%草酸水溶液等，流動(dòng)相為含水的混合有機(jī)溶劑：如氯仿-甲醇-水，正丁醇-水等。

(3)高效液相色譜法：是目前分離皂苷類化合物最常用的方法，分離效能較高。用于皂苷的分離制備一般采用反相色譜柱，以甲醇-水、乙腈-水等系統(tǒng)為洗脫劑。

(4)大孔樹脂柱色譜：適用于皂苷的精制和初步分離。

操作：將含有皂苷的水溶液通過大孔樹脂柱后，先用水洗滌除去糖和其他水溶性雜質(zhì)，然后再用濃度由低到高的甲醇或乙醇依次進(jìn)行梯度洗脫，極性大的皂苷可被l0%～30%的醇洗脫下來，極性小的皂苷則被50%以上的醇洗脫下來。

(5)凝膠色譜法：分子篩的原理來分離分子量不同的化合物，在用不同濃度的甲醇、乙醇或水等溶劑洗脫時(shí)，各成分按分子量遞減順序依次被洗脫下來。即分子量大的皂苷先被洗脫下來，分子量小的皂苷后被洗脫下來。應(yīng)用較多的是在有機(jī)相中使用的Sephadex LH-20.

實(shí)例：人參中的三萜類化合物

(1)結(jié)構(gòu)與分類

人參皂苷可以分為三類：人參皂苷二醇型(A型)、人參皂苷三醇型(B型)和齊墩果烷型(C型)。

①人參皂苷二醇型：包括人參皂苷Rb1、人參皂苷Rc和人參皂苷Rd等。

②人參皂苷三醇型：包括人參皂苷Re、人參皂苷Rf和人參皂苷Rg1等。

③齊墩果烷型：包括人參皂苷Ro等。

A型、B型的皂苷元屬于四環(huán)三萜，C型皂苷元屬于五環(huán)三萜。A型和B型皂苷元屬于達(dá)瑪烷型，為達(dá)瑪烯二醇的衍生物。

(2)人參在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問題

人參貯藏時(shí)需置陰涼干燥處，密閉保存，防蛀，防霉。人參毒性很小，長期服用或劑量過大，可引起興奮、失眠、心悸、口干舌燥和口舌生瘡等癥狀。人在內(nèi)服3%人參酊劑100ml后，僅感到輕度不安和興奮，超過200ml可出現(xiàn)中毒現(xiàn)象;全身玫瑰疹、瘙癢、眩暈、頭痛、體溫升高及出血。臨床上對于實(shí)證，如燥熱引起的咽喉干燥癥等忌用人參，臨床應(yīng)用應(yīng)注意。

實(shí)例：甘草中的三萜類化合物

(1)主要化學(xué)成分和性質(zhì)

甘草所含的三萜皂苷以甘草皂苷含量最高。甘草皂苷又稱甘草酸，為甘草中的甜味成分?！吨袊幍洹穼⒏什莺椭烁什莸馁|(zhì)量控制成分定為甘草酸。

甘草皂苷和甘草次酸都具有促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)樣的生物活性，臨床上作為抗消炎藥使用，并用于治療胃潰瘍，但只有18-βH的甘草次酸才具有ACTH樣的作用，但18-αH型沒有此種生物活性。

(2)臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問題

甘草毒性甚低，有潴鈉排鉀作用，長期服用，能引起水腫和血壓升高，過量服用可發(fā)生水腫、氣喘、頭痛，伴以高血壓，肺水腫，對老年患者可引發(fā)心源性氣喘等;甘草次酸可抑制豚鼠甲狀腺功能，會降低基礎(chǔ)代謝。

實(shí)例：柴胡中的三萜類化合物

(1)化學(xué)成分及其結(jié)構(gòu)

柴胡中含有的總皂苷為1.6%～3.8%。柴胡中所含皂苷均為三萜皂苷，柴胡皂苷是柴胡的主要有效成分，柴胡苷元為齊墩果烷衍生物?！吨袊幍洹芬圆窈碥誥和柴胡皂苷d為指標(biāo)成分對柴胡藥材進(jìn)行含量測定。

(2)生物活性

柴胡具有解熱、抗炎、抗病毒、抗驚厥、抗癲癇、保肝功效，在臨床上主要用于治療感冒和瘧疾;柴胡注射液的不良反應(yīng)有急性肺水腫及過敏反應(yīng)、過敏性休克等，臨床應(yīng)用上應(yīng)注意。

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