2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥劑學(xué)第四章散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣復(fù)習(xí)要點

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　　第四章 散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣

　　藥物的溶出速度：Noyes-whitney方程：

　　dC/dt =KS(Cs-C);K=D/Vδ(K:溶出速度常數(shù)，D：藥物的擴(kuò)散系數(shù)，δ：擴(kuò)散邊界層厚，V：溶出介質(zhì)的量，S：溶出界面積，Cs：飽和濃度，C：藥物的濃度)

　　改善藥物的溶出速度(環(huán)球網(wǎng)校分享2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥劑學(xué)第四章散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣復(fù)習(xí)要點)：

　　1. 增大藥物的溶出面積：減小粒徑

　　2. 增大溶解速度常數(shù)：提高攪拌速度

　　3. 提高藥物溶解度：提高溫度、改變晶型、制成固體分散物等

　　散劑

　　散劑(powders)：系指藥物或與適宜的輔料經(jīng)粉碎、均勻混合制成的干燥粉末狀制劑，分為口服散劑和局部用散劑。

　　散劑的制備工藝流程：物料→ 粉碎→過篩→混合→分劑量→質(zhì)檢→包裝→成品

　　粉碎機(jī)理：對物質(zhì)的粉碎過程主要依靠外機(jī)械力的作用破壞物質(zhì)分子間的內(nèi)聚力來實現(xiàn)。粉碎過程常用的外加力有：沖擊力、壓縮力、剪切力、彎曲力、研磨力等。

　　粉碎機(jī)：研缽、球磨機(jī)、沖擊式粉碎機(jī)(“萬能粉碎機(jī)”，錘擊式與沖擊式)、流能磨(微粉化，可適用于無菌粉末)

　　篩分：藥篩(號越大，孔徑越小)1)沖眼篩2)編織篩

　　工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)篩：以目數(shù)表示篩號，即以每一英寸(25.4mm)長度上的篩孔數(shù)目來表示。

　　運動方式：1)搖動篩;2)振蕩篩。

　　混合機(jī)理：1)對流混合;2)剪切混合;3)擴(kuò)散混合(對于含有毒藥品、貴重藥品或各組分混合比例懸殊時采用等量遞增法(配研法))

　　粒度要求：局用散，通過七號篩(120目，125μm)不低于95%，眼用散，全部通過九號篩(200目，75μm)

　　顆粒劑

　　顆粒劑(granules)：是將藥物粉末與適宜的輔料混合而制成的具有一定粒度的干燥顆粒狀制劑。

　　片　劑

　　片劑的優(yōu)點：劑量準(zhǔn)確，含量均勻，以片數(shù)作為劑量單位;化學(xué)穩(wěn)定性較好，因為體積較小、致密，受外界空氣、光線、水分等因素的影響較少，必要時通過包衣加以保護(hù);攜帶、運輸、服用均較方便;生產(chǎn)的機(jī)械化、自動化程度較高，產(chǎn)量大，成本及售價較低(環(huán)球網(wǎng)校分享2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥劑學(xué)第四章散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣復(fù)習(xí)要點);可以制成不同類型的各種片劑，以滿足臨床的不同需要。

　　片劑的缺點：幼兒及昏迷病人不易吞服;壓片時加入的輔料，有時影響藥物的溶出和生物利用度;如含有揮發(fā)成分，久貯含量有所下降。

　　片劑的分類：口服用片劑【片劑;包衣片(糖衣片、薄膜衣片、腸溶衣片)、泡騰片、咀嚼片、分散片、緩釋片、控釋片、多層片、口腔速崩片】口腔用片劑【舌下片、含片、口腔貼片】外用片劑【可溶片、陰道片】

　　片劑的常用輔料：填充作用 粘合作用 吸附作用 崩解作用 潤滑作用

　　片劑輔料的質(zhì)量要求：須具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性，不與主藥發(fā)生任何物理化學(xué)反應(yīng)，對人體無毒、無害、無不良反應(yīng)，不影響主藥的療效和含量測定。

　　稀釋劑(Diluents) 主要作用是用來增加片劑的重量或體積，亦稱為填充劑(Fil1ers)。常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機(jī)鹽類等;

　　1.淀粉(starch)

　　2.糖粉(sugar)

　　3.糊精(dextrin)

　　4.乳糖(lactose) 可供粉末直接壓片。

　　5.可壓性淀粉：預(yù)膠化淀粉。常用于粉末直接壓片。

　　6.微晶纖維素(MCC) 亦有“干粘合劑”之稱，可用于粉末直接壓片。

　　7.無機(jī)鹽類：主要是一些無機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣。但應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥 (四環(huán)素類藥物)的吸收有干擾，此時不宜使用。

　　8.糖醇類：甘露醇、山梨醇呈顆?；蚍勰?，在口中溶解時吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味

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　　濕潤劑 (moistening agent)系指本身無粘性， 但能誘發(fā)待制粒物料的粘性，從而達(dá)到制粒、壓片的目的。

　　(1)蒸餾水 (distilled water) (2)乙醇(ethanol)

　　粘合劑 (adhesives)系指使無粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料。

　　1. 淀粉漿：淀粉漿是片劑中最常用的粘合劑，;淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法。

　　2. 纖維素衍生物(環(huán)球網(wǎng)校分享2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥劑學(xué)第四章散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣復(fù)習(xí)要點)

　　(1)甲基纖維素(MC )

　　(2)羥丙基纖維素(HPC)可做濕法制粒、粉末直接壓片的粘合劑。

　　(3)羥丙甲纖維素( HPMC)

　　(4)羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)

　　(5)乙基纖維素( EC)

　　3.聚維酮( PVP)還可用做直接壓片的干粘合劑

　　4.明膠(gelatin)

　　5. 聚乙二醇( PEG) 其中PEG4000，PEG6000常用于粘合劑

　　6. 其他粘合劑：聚乙烯醇(PVA，常用濃度為5%~20%) 、蔗糖(常用濃度為50~70%) 、液體葡萄糖、丙烯酸樹脂、玉米元、桃膠、麥芽糖醇、泊洛沙姆、 海藻酸鈉、 單月桂酸酯等。

　　崩解劑(disintegrants)崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的輔料。除了緩(控)釋片以及某些特殊用途的片劑(如口含片、咀嚼片、舌下片、植入片)以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。崩解時限為檢查片劑質(zhì)量的主要內(nèi)容，快速崩解對于難溶性藥物的片劑更具實際意義。

　　崩解劑的作用是消除因粘合劑或高壓產(chǎn)生的結(jié)合力，使藥物易于吸收，并達(dá)到有效的生物利用度。

　　崩解劑的作用機(jī)理：毛細(xì)管作用 膨脹作用 潤濕熱 產(chǎn)氣作用

　　1. 干淀粉

　　2. 羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)吸水后可膨脹至原體積的300倍

　　3. 低取代羥丙基纖維素(L-HPC)其吸水膨脹率在500%～700%

　　4. 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNa)

　　5. 交聯(lián)聚維酮(PVPP)

　　6. 泡騰崩解劑(effervescent disintegrants) 泡騰崩解劑是專用于泡騰片的特殊崩解劑。常用：枸椽酸、酒石酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉等。最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時，上述兩種物質(zhì)連續(xù)不斷地產(chǎn)生二氧化碳?xì)怏w，使片劑在幾分鐘之內(nèi)迅速崩解。

　　崩解劑的加入方法：

　　外加法是將崩解劑加入于壓片之前的干顆粒中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。

　　內(nèi)加法是將崩解劑加入于制粒過程中，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間。

　　內(nèi)外加法是內(nèi)加一部分，外加一部分，可使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果。通常內(nèi)加崩解劑占崩解劑總量的50~70%，外加的占25%~50%。

　　潤滑劑是一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和(狹義)潤滑劑的總稱，其中：

　?、僦鲃?Glidants)是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質(zhì);

　?、诳拐硠?Antiadherent)是防止物料粘著于沖頭表面的物質(zhì);

　?、?狹義)潤滑劑是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用。

　　l.硬脂酸鎂：疏水性潤滑劑，用量過大時，由于其疏水性，會造成片劑的崩解(或溶出)遲緩。鎂離子影響某些藥物的穩(wěn)定性。本品不宜用于乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。

　　2.微粉硅膠(Aerosil)為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。

　　3.滑石粉(talc)主要作為助流劑使用。

　　4.氫化植物油

　　5. 聚乙二醇類：主要使用聚乙二醇4000和6000(皆可溶于水)，。

　　6. 月桂醇硫酸鈉(鎂)：水溶性表面活性劑，具有良好的潤滑效果，不僅能增強片劑的強度，而且促進(jìn)片劑的崩解和藥物的溶出。

　　壓片過程的三大要素：流動性、壓縮成形性和潤滑性

　?、?流動性好：使流動、充填等粉體操作順利進(jìn)行，可減少片重差異;

　　② 壓縮成形性好：不出現(xiàn)裂片、松片等不良現(xiàn)象;

　?、?潤滑性好：片劑不粘沖，可得到完整、光潔的片劑。

　　按制備工藝分類：

　　制粒壓片法(濕法制粒壓片法、干法制粒壓片法[適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物])直接壓片法(直接粉末(結(jié)晶)壓片法、半干式顆粒(空白顆粒)壓片法)

　　濕法制粒壓片法工藝流程圖：

　　干法制粒壓片法工藝流程圖：

　　(一)制軟材：輕握成團(tuán)，輕壓即散。

　　(二)制粒設(shè)備：

　　(1)流化沸騰制粒機(jī)：同時完成混合、制粒、干燥三個過程，故稱一步制粒。

　　(2)噴霧干燥制粒機(jī)：初始物料為液體狀態(tài)

　　(3)高速攪拌制粒機(jī)

　　(三)干燥

　　1.干燥的概念與方法

　　干燥：是指利用熱能除去物料中的水分或其它溶劑的操作過程。

　　干燥方法：

　　(1)按操作方式分為：連續(xù)式與間歇式干燥

　　(2)按操作壓力分為：真空與常壓干燥

　　(3)按熱量傳遞方式分為：傳導(dǎo)、對流、輻射、介電加熱干燥等

　　其中應(yīng)用對流加熱干燥最為普遍。

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　　干燥設(shè)備：

　　(1)常壓箱式干燥：

　　(2)流化床干燥

　　(3)噴霧干燥

　　(4)紅外干燥

　　(5)微波干燥

　　(6)冷凍干燥

　　2.干燥的基本原理及影響因素

　　(1)基本原理：在干燥過程中，水分從物料內(nèi)部移向(擴(kuò)散)表面，再由表面擴(kuò)散到熱空氣中。干燥過程得以進(jìn)行的必要條件：是被干燥物料中的水分所產(chǎn)生的水蒸氣分壓大于熱空氣中水蒸氣分壓。若二者相等，表示蒸發(fā)達(dá)到平衡，干燥停止;若熱空氣中水蒸氣分壓大，物料反而吸水。所以為了使物料干燥，必須控制熱空氣的相對濕度RH(飽和空氣RH=100﹪，未飽和空氣RH﹤100﹪，絕干空氣RH=0﹪)

　　(2)物料中水分的性質(zhì)?

　　1)平衡水分：指在一定空氣狀態(tài)下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時物料中所含的水分，該部分水是干燥所除不去的水分。物料的平衡水分含量與空氣相對濕度有關(guān)，隨空氣的RH上升而增大。干燥器內(nèi)空氣相對濕度，應(yīng)低于被干燥物自身的相對濕度。?

　　2)自由水分：指物料中所含大于平衡水分的那部分水或稱游離水。自由水可在干燥過程中除去。?

　　3)結(jié)合水分：指主要以物理方式結(jié)合的水分，結(jié)合水分與物料性質(zhì)有關(guān)，具有結(jié)合水分的物料，稱為吸水性物料。?

　　4)非結(jié)合水分：主要指以機(jī)械方式結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力很弱，僅含非結(jié)合水的物料叫做非吸水性物料。?

　　(四)整粒與混合

　　過篩→揮發(fā)性物質(zhì)后加入→加潤滑劑→計算片重?

　　(五)壓片?

　　1.片重計算：

　　(1)按主藥含量計算

　　每片顆粒重=每片主藥含量(標(biāo)示量)/ 顆粒中主藥含量%;

　　(2)按干顆?？傊亓坑嬎?/p>

　　片重=(干顆粒重+壓片前加入的輔料重量)/應(yīng)壓片數(shù)

　　2.單沖壓片機(jī)(由加料器、壓縮部件及各種調(diào)節(jié)器組成)

　　(1)片重調(diào)節(jié)器—連在下沖桿上，通過調(diào)節(jié)下沖在模內(nèi)下降的深度，以調(diào)節(jié)?？椎娜莘e，從而控制片重。

　　(2)推片調(diào)節(jié)器—連在下沖桿上，用以調(diào)節(jié)下沖推片時抬起的高度，使恰與模圈的上緣相平，被下沖推上的片劑由飼粉器推開(環(huán)球網(wǎng)校分享2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥劑學(xué)第四章散劑、顆粒劑、片劑、片劑的包衣復(fù)習(xí)要點)

　　(3)壓力調(diào)節(jié)器—連在上沖桿上，用以調(diào)節(jié)上沖下降的高度，實際調(diào)節(jié)上下沖間的距離，上下沖間距離越近，壓力越大，反之則小。

　　三、片劑制備過程中可能出現(xiàn)的問題及解決方法

　　1. 裂片和頂裂：壓力分布不均及物料的壓縮成型性差事裂片的主要原因。另外，顆粒中細(xì)粉太多;顆粒過干、粘合劑粘性較弱或用量不足、片劑過厚以及加壓過快也可造成裂片。解決措施是使用彈性小、塑性好的輔料，從整體上提高物流的塑性，降低彈性復(fù)原率。

　　2. 松片：主要原因是粘合力差，壓縮力不足。解決措施是增加粘合劑的量或換合適的粘合劑。

　　3. 粘沖：主要原因是顆粒不夠干燥、物料較易吸濕、潤滑劑選用不當(dāng)或者用量不足、沖頭表面銹蝕或者刻字粗糙不光。解決措施是適當(dāng)干燥顆粒、加適當(dāng)潤滑劑等。

　　4. 片重差異超限：顆粒流動性不好，顆粒內(nèi)的細(xì)粉太多或顆粒的大小相差懸殊，加料斗內(nèi)的顆粒時多時少，沖頭與?？孜呛闲圆缓玫取＝鉀Q措施是根據(jù)不同情況加以解決。

　　5. 崩解遲緩：片劑超過了規(guī)定的崩解時限。解決措施是適當(dāng)調(diào)節(jié)壓力;加適當(dāng)?shù)谋澜鈩?、粘合劑、潤滑劑?/p>

　　6. 溶出超限：片劑在規(guī)定的時間內(nèi)未能溶出規(guī)定量的藥物。解決措施是在崩解、溶出、吸收等過程加以調(diào)節(jié)。

　　7. 片劑中的藥物含量不均勻：片重差異大，小劑量藥物混合不均勻，可溶性成分遷移。解決措施是合適大小的顆粒，混合均勻，采用流化床干燥。

　　片劑的包衣

　　包衣種類：糖包衣、薄膜包衣、壓制包衣

　　包衣方法：滾轉(zhuǎn)包衣法、流化包衣法、壓制包衣法

　　包衣的材料與工序：

　　(一)糖衣

　　1.工藝過程

　　(1)包隔離層：片芯上包隔離層3～5層(干燥溫度為40℃~50℃)

　　目的：防止水分浸入片芯

　　材料：10%玉米朊乙醇溶液、10%鄰苯二甲酸醋酸纖維素乙醇溶液、15~20%蟲膠乙醇溶液、15~20%明膠或阿拉伯膠溶液

　　(2)包粉衣層：包15~18次(干燥溫度為40℃~55℃)

　　目的：消除片劑棱角，使衣層均勻

　　材料：糖漿與滑石粉

　　(3)包糖衣層：包10-15層(低溫40℃)

　　目的：使衣層表面光滑

　　材料：稀糖漿

　　(4)包有色糖衣層：8-15層

　　目的：美觀與識別

　　材料：有色糖漿

　　(5)打光：

　　目的：增加片表面的光澤與疏水性

　　材料：川蠟

　　高分子包衣材料：

　　(1)普通型薄膜包衣材料

　　(2)緩釋型包衣材料:常用中性的甲基丙烯酸酯共聚物和乙基纖維素(EC)，在整個生理pH范圍內(nèi)不溶。

　　(3)腸溶包衣材料: 腸溶衣在胃酸中(pH1.5～3.5)不溶解，在腸液中(pH4.7～6.7)可溶解，這樣就保證了藥物在胃酸中不被破壞，不對胃產(chǎn)生刺激作用，而在腸液中崩解釋放出藥物，被腸道吸收，發(fā)揮療效。羥丙基纖維素酞酸酯(HPMCP)、 醋酸纖維苯三酸酯(CAT)、醋酸纖維素酞酸酯(CAP)、聚鄰苯二甲酸甲基纖維素、 聚乙烯醇酞酸酯(PVAP)、甲基丙烯酸共聚物、 丙烯酸樹脂(EuS100、EuL100) 等。

　　2.增塑劑: 增塑劑改變高分子薄膜的物理機(jī)械性質(zhì)，使其更具柔順性。 聚合物與增塑劑之間要具有化學(xué)相似性，如甘油、丙二醇、PEG等帶有-OH，可作為某些纖維素衣材的增塑劑;精制椰子油、蓖麻油、玉米油、液體石蠟、甘油單醋酸酯、甘油三醋酸酯、二丁基癸二酸酯、鄰苯二甲酸二丁酯(二乙酯)等可作為脂肪族非極性聚合物的增塑劑。

　　3.釋放速度調(diào)節(jié)劑: 亦稱釋放速度促進(jìn)劑或致孔劑。 常在薄膜衣材料中加有蔗糖、氯化鈉、表面活性劑、PEG等水溶性物質(zhì)作致孔劑。 薄膜的材料不同，調(diào)節(jié)劑的選擇也不同，如吐溫、司盤、HPMC作為EC薄膜衣的致孔劑;

　　4.固體物料和色料: 在包衣過程中，加入固體粉末可防止顆?；蚱瑒┑恼尺B。如聚丙烯酸酯中加入滑石粉、硬脂酸鎂;

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