2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥物化學教材第三章復習重點講義

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　　(三)阿莫西林

　　化學名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(-)-2-氨基-2-( 4-羥基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物。

　　1、結構類似氨芐西林，苯環(huán)4羥基

　　2、同氨芐西林，四個手性碳，R右旋體

　　3、性質(zhì)同氨芐西林，可發(fā)生分解和聚合，聚合速度快

　　4、同氨芐西林，會發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應，生成2，5-吡嗪二酮

　　(四)哌拉西林

　　1、是氨芐西林的4-乙基哌嗪甲酰胺衍生物

　　2、在氨基上引入極性大基團，改變抗菌譜，可抗假單孢菌

　　(五)替莫西林

　　6位有甲氧基，對β-內(nèi)酰胺酶空間位阻，具耐酶活性

　　二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類

　　比青霉素類穩(wěn)定、酸穩(wěn)定、可口服、毒性小

　　1、頭孢噻吩鈉

　　第一個半合成頭孢類

　　頭孢菌素的代謝：3位去乙酰基，脫水，內(nèi)酯環(huán)

　　3位甲基、鹵素、雜環(huán)可改善藥代動力學

　　2、頭孢美唑

　　3位是硫代四唑環(huán)

　　7α位有甲氧基，耐酶性強

　　7位側鏈端頭含氰基

　　3、頭孢羥氨芐

　　化學名：( 6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

　　堿性下迅速被破壞

　　3-甲基穩(wěn)定性好、可口服

　　4、頭孢克洛

　　化學名：(6R，7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物

　　3位取代基為氯、(甲基、乙烯)，提高穩(wěn)定性提高，改善藥代動力學性質(zhì)等

　　5、頭孢哌酮鈉

　　化學名：(6R,7R)- 3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。

　　3位甲基上引入硫雜環(huán)，提高活性、顯示良好藥代動力學性質(zhì)

　　6、頭孢噻肟鈉

　　化學名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉

　　(1)7位側鏈α-位順式甲氧基肟，對酶穩(wěn)定

　　順式體>反式體40倍，但光照可轉化

　　(2)7位側鏈β位是2-氨基噻唑，可增加對青霉素結合蛋白的親和力( 第三代頭孢側鏈共同)

　　7、頭孢克肟

　　8、頭孢曲松

　　三、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

　　經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素

　　非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類：碳青霉烯類、青霉烯、氧青霉烷類、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

　　針對β-內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥機制，解決耐藥性

　　按結構分兩類：

　　1、氧青霉烷類

　　克拉維酸鉀

　　結構：氫化異唑、乙烯基醚、6位無酰胺側鏈

　　(1)第一個β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

　　(2)作用機制特點：自殺性機制的酶抑制劑，不可逆

　　(3)單獨使用無效，與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，如與阿莫西林的復方制劑

　　2、青霉烷砜類

　　舒巴坦鈉

　　(1)青霉烷酸，S氧化成砜

　　(2)作用特點：不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

　　(3)口服吸收少，與氨芐西林1：2混合

　　四、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素

　　1、碳青霉烯類

　　亞胺培南

　　特點：單獨使用時，受腎肽酶代謝分解失活，需和酶抑制劑西司他丁合用

　　2、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類

　　氨曲南

　　(1)第一個全合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素

　　(2)N上連有強吸電子磺酸基

　　(3)2位甲基，增加對酶穩(wěn)定性

　　(4)副作用小，不發(fā)生交叉過敏

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　　第二節(jié)　大環(huán)內(nèi)酯類抗生素

　　結構特征：

　　1、十四或十六元的大環(huán)內(nèi)酯

　　2、環(huán)上羥基與氨基糖形成堿性苷

　　包括：紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素

　　共同化學性質(zhì)：內(nèi)酯鍵、苷鍵對酸堿不穩(wěn)定，水解，活性降低

　　(一)紅霉素

　　1、結構特點

　　紅霉素A B C

　　14元紅霉內(nèi)酯環(huán)，環(huán)內(nèi)無雙鍵

　　偶數(shù)碳上6個甲基

　　9位羰基

　　5個羥基

　　3位紅霉糖

　　5位脫去氧氨基糖

　　酸堿不穩(wěn)定，內(nèi)酯環(huán)水解，苷鍵水解降低活性

　　2、在酸不穩(wěn)定，易被胃酸破壞

　　酸性條件下分子內(nèi)脫水環(huán)合

　　破壞反應涉及：6-OH,9位羰基，所以進行修飾，得到半合成衍生物

　　(二)結構改造后耐胃酸的衍生物(共4個)

　　1、琥乙紅霉素

　　2、克拉霉素

　　3、羅紅霉素

　　4、阿奇霉素

　　特點：N原子引入到大環(huán)，第一個環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯

　　堿性增加，對革蘭陰性桿菌活性強

　　乙酰螺旋霉素：

　　16元大環(huán)內(nèi)酯

　　是螺旋霉素三種成分的乙酰化產(chǎn)物，對酸穩(wěn)定

　　吸收后去乙酰化變?yōu)槁菪顾匕l(fā)揮作用

　　麥迪霉素：

　　16元大環(huán)內(nèi)酯

　　含A1、A2、A3、A4四種成分

　　第三節(jié)　氨基糖苷類抗生素

　　結構特征：

　　1、氨基糖與氨基醇形成苷

　　2、氨基堿性，可形成鹽

　　3、多羥基，極性化合物

　　4、多手性碳，有旋光性

　　5、對腎、耳有毒性(兒童毒性更大)

　　6、細菌產(chǎn)生鈍化酶(三種)，易導致耐藥性

　　(一)硫酸卡那霉素

　　(二)阿米卡星

　　1、阿米卡星是卡那霉素引入羥基丁酰胺，突出優(yōu)點是對各種轉移酶都穩(wěn)定，不易耐藥

　　2、側鏈α-羥基丁酰胺含手性碳，其構型為L(-)型，活性強

　　L(-)型活性>DL(±)型>D-(+)型

　　(三)硫酸慶大霉素

　　是慶大霉素C1、C1a、C2的混合物

　　廣譜，易產(chǎn)生耐藥性

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　　第四節(jié)　四環(huán)素類抗生素

　　一、鹽酸四環(huán)素

　　1、氫化并四苯基本骨架(四個環(huán))

　　4、作用特點及毒性：

　?、倭u基、烯醇羥基、羰基與多種金屬螯合生成不溶性有色絡合物

　　鈣離子，四環(huán)素牙，孕婦兒童不宜服

　　②廣譜抗生素、對立克次體、濾過性病毒和原蟲也有作用，耐藥和毒副作用

　　6位羥基除去，得到穩(wěn)定的半合成四環(huán)素(多西環(huán)素、美他環(huán)素)

　　二、鹽酸多西環(huán)素

　　6位無羥基(有甲基)，穩(wěn)定提高、廣譜

　　三、鹽酸美他環(huán)素

　　6位無羥基(有甲烯)穩(wěn)定

　　立克次體、支原體、衣原體

　　練習題

　　一、配伍選擇題

　　A.青霉素鈉　　　　　B.頭孢羥氨芐

　　C.頭孢克洛　　　　　D.頭孢哌酮鈉

　　E.氨芐西林

　　1.化學名為(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸-水合物：(　)

　　答案：B

　　2.化學名為(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物：(　)

　　答案：C

　　3.化學名[2S,5R,6R]-3,3-二甲基-7-氧代-6-(苯乙酰氨基)-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷-2-甲酸鈉鹽：(　)

　　答案：A

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