執(zhí)業(yè)藥師藥劑學(xué)輔導(dǎo):口腔速溶片的制備工藝

　　1 冷凍干燥工藝

　　利用冷凍干燥工藝制備口腔速溶片在國外已是一項(xiàng)十分成熟的技術(shù)，有許多有關(guān)這方面的專利技術(shù)如USP2166074，3234091，4371516;4946684，4302502等以及產(chǎn)品如Expidet,Lyoc,Rapidis,Wafer.Zydis等。已上市和即將上市的有奧沙西泮、間苯三酚、尼麥角林、勞拉西泮等的口腔速溶制劑。其主要制備工藝如下：將不溶性藥物(<400mg)或水溶性藥物(<60mg)同水溶性基質(zhì)包括多糖、明膠、多肽等及其他一些輔料如混懸劑、潤濕劑、著色劑等的混懸液定量分裝于一定模具中，冷凍成固態(tài)，再減壓升溫，通過升華作用除去水分，得到高孔隙率的固體制劑。用冷凍干燥法制得的速溶片在口腔內(nèi)能迅速溶解，口感良好，所得的產(chǎn)品呈開放性網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，強(qiáng)度不高，易碎，較難保持片劑的完整性，在冷凍干燥過程中易發(fā)生回融現(xiàn)象，使整個(gè)操作失敗。

　　真空干燥技術(shù)是在冷凍干燥技術(shù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)，在初次干燥去掉非結(jié)合溶劑過程中，使用很低的氣壓(0.06～1.333kPa)，并保持溫度在崩塌溫度以上、平衡冷凍點(diǎn)以下，使非結(jié)合性溶劑從固態(tài)經(jīng)過液態(tài)轉(zhuǎn)為氣態(tài)，而不是從固態(tài)直接升華成氣態(tài)，骨架結(jié)構(gòu)在崩塌溫度時(shí)會(huì)部分崩塌，這樣得到的產(chǎn)品孫隙率比冷凍干燥產(chǎn)品要小，而密度大，因此，片的強(qiáng)度和完整性都有所提高，但崩解時(shí)間較冷凍干燥片略有延長。

　　2 固態(tài)溶液技術(shù)

　　為了克服冷凍干燥技術(shù)制備速溶片的一些缺點(diǎn)，Gole等用明膠、果膠、大豆纖維等的混合物及含2～12碳原子的氨基酸如氨基乙酸等作為骨架材料，加入藥物、抗氧劑、防腐劑和矯味劑等溶于第一溶劑，然后將溫度降低等于或低于第一溶劑的固化溫度，這樣第一溶劑就以固態(tài)存在。此時(shí)，加入第二溶劑，此溶劑與第一溶劑可互溶，但與骨架材料卻不能互溶，則第一溶劑被第二溶劑從骨架中置換出來，然后揮發(fā)掉殘余的第二溶劑，得到藥物骨架。如果第二溶劑的揮發(fā)性不好還可以再加入揮發(fā)性更好且與第二溶劑相溶的第三溶劑，置換掉第二溶劑，再揮發(fā)掉殘余的第三溶劑。骨架材料及藥物等的混合物在第一溶劑內(nèi)可以以溶液、混懸液、分散液、乳液等多種狀態(tài)存在，得到的產(chǎn)品可在幾秒內(nèi)溶解，強(qiáng)度要大于冷凍干燥產(chǎn)品。此方法溶劑的選擇十分重要，首先第一溶劑要與第二溶劑互溶，但骨架劑等的混合物必須溶于第一溶劑而不溶于第二溶劑，其次第二溶劑的熔點(diǎn)要低于第一溶劑，揮發(fā)性要大于第一溶劑。

　　3 噴霧干燥工藝

　　采用噴霧干燥工藝制備速溶片主要包含以下4個(gè)步驟：(1)制備多孔性顆粒作為片劑的支持骨架;(2)加入藥物及其他輔料;(3)制片;(4)片劑包衣。其中最關(guān)鍵的是第一步。支持骨架的成分包括含有靜電荷的聚合物(主要成分)、在溶液中具有同主要聚合物相同電荷的增溶劑和膨脹劑。增溶劑在水中的溶解度要大于主要聚合物，以提高支持骨架在水溶液中的溶解度。將支持骨架成分和揮發(fā)性物質(zhì)如乙醇等及緩沖劑采用噴霧干燥技術(shù)制成多孔性顆粒，然后加入藥物及適當(dāng)輔料如粘合劑、填充劑、矯味劑、芳香劑等，以普通壓片技術(shù)如直接壓片等制片，制得的片劑再包一層薄膜聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇衣以提高其完整性。當(dāng)噴霧干燥產(chǎn)品遇到唾液后，由于片劑孔隙率大，水分能迅速進(jìn)入片劑內(nèi)部，顆料之間由于存在靜電荷相互排斥而使片劑迅速崩解。這種工藝制得的片劑片重能達(dá)到幾十毫克，在口腔中20 s 即可完全崩解。

　　4 直接壓片工藝

　　前面幾種工藝雖能制得高質(zhì)量的口腔速溶片，但工藝都較為復(fù)雜，成本也較高，因此近年來采用普通壓片技術(shù)制備口腔速溶片成為人們研究的熱點(diǎn)問題。有人利用具有優(yōu)良崩解性能的崩解劑如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、處理瓊脂等，以直接壓片法制備口腔速溶片。這些片劑雖然在短時(shí)間內(nèi)可以崩解但不能在短時(shí)間內(nèi)溶解，故使口內(nèi)產(chǎn)生砂礫感。最近Cima公司的Orasolv口服釋藥系統(tǒng)解決了片劑的速溶問題。其方法是將藥物以天然或合成的明膠、纖維素類、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物包裹成幾到1200μm的小顆粒，用以改善藥物的不良味道，加入60%～95%(ω/ω)的非直接壓片性填充劑，如甘露醇等，再加入少量泡騰劑、引濕劑、芳香劑、矯味劑等混合30～50min后加入1.5%～2%的潤滑劑，再混合5～15min，然后以較小的壓片力3～13kN直接壓片，所得速溶片能在40 s 以內(nèi)完全溶解，脆碎度在2%以內(nèi)，硬度可達(dá)15～50N，而且口感良好，無砂礫感。

2009年執(zhí)業(yè)藥師資格考試報(bào)名匯總

更多信息訪問： 執(zhí)業(yè)藥師考試頻道 執(zhí)業(yè)藥師考試論壇 執(zhí)業(yè)藥師博客圈