2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十六章

　　本文介紹2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十六章抗真菌藥與抗病毒藥內(nèi)容供考生參閱，希望對(duì)備考2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師資格考試的考生有幫助。環(huán)球網(wǎng)校隨時(shí)更新中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)考點(diǎn)解析，歡迎考生持續(xù)關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試頻道。

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　　第二十六章 抗真菌藥與抗病毒藥

　　一、抗病毒治療的研究概況

　　病毒感染性疾病嚴(yán)重威脅人類健康和生命,已成為困擾醫(yī)學(xué)界的一大難題,特別是某些病毒感染性疾病的增長(zhǎng)速度相當(dāng)快,嚴(yán)重影響著全人類的健康。翻開(kāi)人類瘟疫的歷史我們更能看到一些令人觸目驚心的數(shù)字,公元1555 年,墨西哥天花大流行,200 萬(wàn)人不治而亡;1918 年世界范圍內(nèi)發(fā)生流感造成2000 萬(wàn)人死亡,大約是打了四年的第一次世界大戰(zhàn)死亡人口的一倍。盡管藥物和疫苗的發(fā)明及應(yīng)用讓人類走出了傳染病的歷史陰影,然而,我們發(fā)現(xiàn)人類的喜悅是那么短暫,今天我們?nèi)匀槐恍涡紊膫魅静∷_,尤其是那些層出不窮的新病毒更成為人類心頭一塊揮之不去的陰霾。僅二十世紀(jì)后半頁(yè),1969 年西部非洲出現(xiàn)拉沙病毒,1976 年非洲大陸出現(xiàn)了埃博拉病毒,1981 年被稱為世紀(jì)災(zāi)難的AIDS 出現(xiàn),還有漢坦病毒、尼巴病毒、馬爾堡病毒等等,特別是自1981 年以來(lái)艾滋病全球感染者人數(shù)已達(dá)134000 萬(wàn),已成為一種嚴(yán)重的災(zāi)難性和全球性流行的疾病,世界上沒(méi)有一個(gè)國(guó)家和人群能夠幸免,自艾滋病在全球流行以來(lái),已有1170 萬(wàn)人死于這種疾病 。非典的到來(lái),更使人們措手不及。因此,研究和開(kāi)發(fā)新的抗病毒藥物和新的治療方案是擺在我們面前艱巨的任務(wù)。

　　1. 抗病毒藥物的應(yīng)用

　　抗病毒藥物是病毒性感染疾病治療的主要藥物,特別是自艾滋病流行以來(lái),抗病毒藥物的研究與開(kāi)發(fā)進(jìn)入了鼎盛時(shí)期,新的藥物不斷面市。歸納起來(lái)主要有以下幾種:

　　(1)核苷類藥物，系化學(xué)合成的抗病毒藥物,其主要品種有無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷(阿昔洛韋,acyclovir)，羥甲基無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷(更昔洛韋,ganciclovir) 等。

　　(2)非核苷類藥物，主要有膦甲酸鈉(foscarnet sodium)，三氮唑核苷(利巴韋林,vibarvirin) 和金剛烷胺(amantadine)。

　　(3)幾種新上市的藥物，扎那米韋(zanamivir,商品名:Relwnza) 和磷酸奧司它韋(oseltamivir phosphate,商品名達(dá)菲)，是一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑，可選擇性的抑制流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶，抑制流感病毒的復(fù)制。

　　(4)抗病毒藥物存在的缺陷迄今臨床應(yīng)用的抗病毒藥物種類極少，且其作用機(jī)制相似，它們大都是對(duì)活躍復(fù)制的病毒有效，而不能清除潛伏狀態(tài)或非復(fù)制期病毒。長(zhǎng)期使用不僅可產(chǎn)生藥物的毒性作用，而且易誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥的病毒株。且停藥后易復(fù)發(fā)，這大大限制了它的使用。已有報(bào)道表明，在有的HIV 感染病人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)100周以上的高效抗逆轉(zhuǎn)錄(HAART) 治療后，仍可發(fā)生病毒毒力的回復(fù)。

　　2.干擾素(interferon，IFN)

　　干擾素是一類能提高機(jī)體免疫力，具有抗病毒抗腫瘤作用的細(xì)胞因子，干擾素有兩個(gè)主要亞型，即Ⅰ型和Ⅱ型，它們可被不同的受體識(shí)別， IFN-tau 是Ⅰ型干擾素的新成員，它有其它Ⅰ型干擾素所具有的治療作用，但它在高濃度時(shí)對(duì)細(xì)胞的毒性作用比其它Ⅰ型干擾素小，并且它沒(méi)有種屬特異性，它可在口服給藥后仍有活性。

　　(1)干擾素的抗病毒作用機(jī)制：各種細(xì)胞表面都存在IFN 受體， IFN 與同種細(xì)胞受體結(jié)合后，經(jīng)細(xì)胞內(nèi)途徑激活干擾素刺激基因( ISG) ，誘導(dǎo)合成幾種抗病毒蛋白，最終使病毒RNA降解或最終抑制病毒蛋白翻譯，從而使細(xì)胞在數(shù)分鐘內(nèi)形成抗病毒狀態(tài)。

　　(2)常用的幾種干擾素:①單一亞型干擾素IFN-α-2a、IFN-α-2b、IFO-α-2c等。最近，Lau GK 等通過(guò)將814 名HBeAg 陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者分成三組，分別給予IFN-α-2a、IFN-α-2a 聯(lián)合拉米夫定(lamivudine)、拉米夫定(lamivudine)。經(jīng)過(guò)72 周的治療觀察后發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)給予IFN-α-2a 或IFN-α-2a 和拉米夫定(lamivudine)聯(lián)合應(yīng)用的患者HBeAg和HBsAg 的血清轉(zhuǎn)陰率和對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)DNA的抑制效率明顯比單獨(dú)給予拉米夫定(lamivudine) 的患者高。這表明對(duì)于HBeAg 陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，IFN-α-2a 的療效明顯優(yōu)于拉米夫定(lamivudine)。②復(fù)合干擾素(consensus interferon，CIFN)，是一種以基因工程技術(shù)合成的新型干擾素，目前用于丙型肝炎的抗病毒治療。③長(zhǎng)效干擾素(peg-IFN) ，是第二代干擾素，系IFN-α與惰性分子聚乙烯二酸( PEG) 的結(jié)合物分子量增大至1.2 Kda，使其半衰期較長(zhǎng)，可在體內(nèi)較長(zhǎng)期維持有效的血藥濃度，每周只注射一次，現(xiàn)有peg-IFNα-2a和peg-IFNα-2b 兩種試劑，目前也主要用于治療慢性丙型肝炎。

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　　3. 基因治療在抗病毒治療中的應(yīng)用

　　基因治療(gene therapy)是指通過(guò)基因轉(zhuǎn)移或基因修飾的方法，將具有表達(dá)功能的基因?qū)氲较嚓P(guān)細(xì)胞和組織中，使轉(zhuǎn)錄和翻譯的產(chǎn)物發(fā)揮治療作用的一種治療方法。

　　(1)干擾素在基因治療中的應(yīng)用：干擾素的抗病毒機(jī)制在上面已詳述，它作為一種有治療作用的蛋白分子。由于它在血液中的半衰期比較短且在血液中的濃度不穩(wěn)定，這些都限制了它的應(yīng)用。但如果將干擾素應(yīng)用于基因治療，即用合適的載體把干擾素的基因?qū)塍w內(nèi)特異的組織，這樣就可克服以上缺點(diǎn)，可在病毒感染部位產(chǎn)生恒定的濃度，而且可大大減少其副作用 。

　　(2)反義策略：反義策略即利用寡核苷酸與互補(bǔ)的RNA 序列結(jié)合以抑制蛋白質(zhì)的合成或病毒RNA 復(fù)制的方法。常用的反義核苷酸是一短的RNA 或DNA 片斷，通常是2～12個(gè)核苷酸。反義核苷酸在導(dǎo)入機(jī)體前一般要經(jīng)過(guò)一定的化學(xué)修飾，這樣可使其抑制核酸酶對(duì)它的水解作用，從而增強(qiáng)其穩(wěn)定性。核酶是指一類具有雙重特性的RNA分子，一是能識(shí)別特異的靶RNA序列并與之結(jié)合具有反義核酸的特性;二是具有酶活性，能通過(guò)特異性位點(diǎn)切割降解靶RNA序列。核酶比反義RNA 阻斷活性至少高100倍，它作為抗病毒基因的新型分子，已受到廣泛的重視，成為抗病毒基因治療研究中重要的組成部分。具有催化活性的RNA分子其主要成員是錘頭狀核酶和發(fā)夾狀核酶。根據(jù)反義寡核苷酸和核酶的作用機(jī)制，我們可以人工合成特異序列的RNA分子，使其選擇性的抑制病毒的mRNA，進(jìn)而抑制病毒的復(fù)制，從而起到抗病毒的作用。幾種錘頭狀核酶已成功應(yīng)用于對(duì)HBV RNA 的滅活，其目標(biāo)序列有poly (A) 和HBV 尾部的核心區(qū)域等。抗HPV 的核酶對(duì)HPV 的抑制作用也有成功的報(bào)道 。

　　(3)RNA干擾：雙鏈RNA(dsRNA)誘導(dǎo)與之同源的mRNA降解，從而導(dǎo)致基因沉默的現(xiàn)象或機(jī)制被稱作RNA干擾(RNA interferene ， RNAi)。RNAi現(xiàn)象最初是在對(duì)植物和線蟲(chóng)的研究中發(fā)現(xiàn)的，它作為一種生物體內(nèi)自然現(xiàn)象廣泛存在于一些真菌、植物和動(dòng)物中。RNA干擾是一種在進(jìn)化上保守的抗病毒機(jī)制，可引起生物細(xì)胞內(nèi)特異序列基因的緘默現(xiàn)象，RNA干擾是生物進(jìn)化的結(jié)果，是生物體對(duì)病毒基因等外源性入侵核酸的一種保護(hù)性機(jī)制。許多病毒的基因組都是RNA ，即使是DNA 病毒在它的生活周期中也會(huì)產(chǎn)生雙鏈RNA ，這就使RNA 干擾在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮抗病毒作用成為可能。RNAi介導(dǎo)的病毒抑制效應(yīng)可以在不改變病毒感染細(xì)胞基因表達(dá)的前提下來(lái)實(shí)現(xiàn)。RNAi現(xiàn)已通過(guò)抑制可以引起AIDS的細(xì)胞因子和病毒因子來(lái)抑制HIV 的復(fù)制，有研究表明已成功地通過(guò)siRNA來(lái)抑制HIV-1的tat 蛋白達(dá)到了抑制其復(fù)制的效果。Novina等設(shè)計(jì)了針對(duì)CD4分子的siRNA，導(dǎo)入細(xì)胞后可使細(xì)胞表面的CD4分子表達(dá)明顯減少，可以防止病毒的入侵，從而保護(hù)細(xì)胞免受HIV的感染。Kapadia等通過(guò)針對(duì)HCV的siRNA也達(dá)到了對(duì)HCV 較好的抑制效應(yīng)。Victor等認(rèn)為盡管RNAi可對(duì)許多病毒產(chǎn)生抑制，但其在抗病毒方面的應(yīng)用，在今后應(yīng)該是通過(guò)siRNA來(lái)證實(shí)宿主細(xì)胞中哪些成分對(duì)病毒的復(fù)制是必需的，從而采取相應(yīng)的措施來(lái)達(dá)到抗病毒的作用。與別的干擾基因表達(dá)的策略相比，RNA干擾有明顯的優(yōu)勢(shì)表現(xiàn)在1) 高度的特異性，在RNA干擾中僅僅一個(gè)堿基的改變就會(huì)大大降低RNA干擾的效率。2)高效性，RNA干擾可使目的基因的表達(dá)降低90 %以上。3)長(zhǎng)效性，RNA干擾產(chǎn)生的效應(yīng)可被傳遞給子代。

　　(4)在基因治療中遇到的難題和病毒基因治療的前景：雖然基因治療的研究已取得了不少進(jìn)展，但從總體上說(shuō)仍不夠理想，基因治療遇到的主要困難是在轉(zhuǎn)移基因到足夠數(shù)量的靶細(xì)胞并使基因表達(dá)方面，這個(gè)問(wèn)題困擾基因治療的整個(gè)領(lǐng)域。載體作為外來(lái)抗原可激活機(jī)體的免疫應(yīng)答，從而可使載體失活，而且載體導(dǎo)入人體后有可能對(duì)患者造成嚴(yán)重的后果。因此在將載體導(dǎo)入人體之前，其安全性問(wèn)題是值得考慮的。雖然病毒的基因治療還不是很成熟，但病毒的基因治療方法是很有前景的治療方法，病毒的基因治療在不久的將來(lái)一定會(huì)表現(xiàn)出它最大的潛能。

　　4. 疫苗的應(yīng)用

　　從近百年來(lái)的歷史情況來(lái)看，一個(gè)非常明顯的事實(shí)就是病毒疫苗在人類控制病毒性疾病過(guò)程中的功勞遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于抗病毒藥物的使用，多種抗病毒疫苗的研制成功，在相當(dāng)?shù)臅r(shí)間內(nèi)，創(chuàng)造了在歷史上消滅天花和控制脊髓灰質(zhì)炎、麻疹等烈性及重癥傳染病的奇跡。但疫苗也有一些不盡人意的地方。首先，一些重要的病毒性疾病的病原研究尚不夠充分，它們?cè)谒拗骷?xì)胞內(nèi)尤其在人體內(nèi)的增殖及由此引起的病理學(xué)機(jī)理也不十分清楚，因而對(duì)其疫苗的設(shè)計(jì)、選擇本身就無(wú)法在一種具有可預(yù)測(cè)性的理論基礎(chǔ)上進(jìn)行。其次，許多病毒，例如HIV、冠狀病毒、流感病毒等，均有較強(qiáng)的抗原變異特性，以致于無(wú)法掌握什么樣的抗原才能誘導(dǎo)相對(duì)有效的免疫應(yīng)答;再者，疫苗是一種“后知后覺(jué)”的產(chǎn)物，所以，它的應(yīng)用也受到了一定的限制。

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　　5. 微生態(tài)制劑在抗病毒感染中的運(yùn)用

　　目前使用的微生態(tài)制劑主要有整腸生(含需氧地衣芽孢桿菌) 和麗珠腸樂(lè)(含雙歧桿菌和乳酸桿菌)。它們已廣泛運(yùn)用于慢性肝炎的治療中。

　　6. 中醫(yī)藥在病毒感染性疾病治療中的應(yīng)用

　　病毒感染屬于中醫(yī)學(xué)中“疫毒”、“瘟疫”范疇，中醫(yī)防治病毒感染性疾病主要通過(guò)阻斷病毒的繁殖過(guò)程中的某一環(huán)節(jié)而直接抑制病毒促進(jìn)機(jī)體的特異性和非特異性免疫而提高機(jī)體的免疫功能，在病毒感染性疾病治療中的應(yīng)用比較廣泛。臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室研究也表明中醫(yī)藥確有優(yōu)勢(shì)，研究和開(kāi)發(fā)新的抗病毒感染性疾病的中藥有著廣泛的前景。目前，國(guó)內(nèi)抗病毒中藥的研究主要集中在對(duì)乙型肝炎病毒、艾滋病毒、皰疹病毒、柯薩奇病毒、呼吸道病毒、流行性出血熱病毒等的治療和預(yù)防方面，目前已從中篩選出一批抗病毒中藥 。

　　如能全面了解病毒與宿主細(xì)胞及機(jī)體之間的關(guān)系，確立更多關(guān)鍵環(huán)節(jié)作為抗病毒靶位點(diǎn)來(lái)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)。在基因治療方面，現(xiàn)在大多是通過(guò)抑制病毒的某些基因來(lái)達(dá)到抗病毒的作用。在宿主體內(nèi)一定存在著某種基因是病毒復(fù)制所必須的，我們可以通過(guò)抑制這些基因的復(fù)制來(lái)達(dá)到抑制病毒復(fù)制的目的，并且這些基因的抑制不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生大的影響。在載體設(shè)計(jì)方面，如何能設(shè)計(jì)一種既不引起機(jī)體的免疫應(yīng)答，又安全高效的載體是我們面臨的一大挑戰(zhàn)。

　　二、抗真菌藥物的作用機(jī)制與真菌耐藥性

　　抗真菌藥物的研究和應(yīng)用，從上個(gè)世紀(jì)的發(fā)展情況來(lái)看，大致可以分為以下幾個(gè)階段：第一個(gè)發(fā)現(xiàn)并被用于臨床的，為上個(gè)世紀(jì)30年代末從微生物發(fā)酵代謝產(chǎn)物中分離得到的灰黃霉素;1944年報(bào)道了唑類化合物的抗真菌作用;1949年從微生物代謝產(chǎn)物中分離得到了制霉菌素;1956 年報(bào)道了兩性霉素B的抗真菌活性;1958年灰黃霉素被用于臨床;同年，上市了第一個(gè)唑類抗真菌藥物;1960年兩性霉素B被用于臨床;1962年報(bào)道了氟胞嘧啶的抗真菌活性;1969年咪康唑和克霉唑(局部)被用于臨床;1974年伊康唑被用于臨床;1978年描述了阿莫羅芬;1979年咪康唑制劑在英國(guó)上市;1981年酮康唑口服制劑在美國(guó)通過(guò);同年第一個(gè)烯丙胺類藥物萘替芬進(jìn)入臨床試驗(yàn);1987年開(kāi)始研究開(kāi)發(fā)多烯類藥物的脂質(zhì)體制劑;1988年開(kāi)始試驗(yàn)第一個(gè)刺白菌素類藥物;1990～1992年氟康唑和依曲康唑開(kāi)始在美國(guó)使用;1993～1995年報(bào)道了第二代三唑類抗真菌藥物;1995～1996年通過(guò)了第二個(gè)烯丙胺類藥物特比萘芬，以及通過(guò)了兩性霉素B脂質(zhì)體制劑;1997年通過(guò)了伊曲康唑口服溶液制劑;2001年上市了第一個(gè)刺白菌素類藥物caspofungin。相對(duì)于抗細(xì)菌藥物的開(kāi)發(fā)，新品抗真菌藥物的開(kāi)發(fā)速度似乎比較緩慢。

　　近20多年來(lái)，隨著大量廣譜抗生素的應(yīng)用、骨髓和臟器的移植、皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的應(yīng)用、艾滋病發(fā)病率的增加、各種導(dǎo)管的介入和真菌檢測(cè)技術(shù)的提高，念珠菌血癥和系統(tǒng)性曲霉感染逐漸增多。北京協(xié)和醫(yī)院報(bào)道在四個(gè)不同年代敗血癥血培養(yǎng)的結(jié)果顯示，1994～1995年真菌發(fā)生率為8.11%;2000年為6.7%。20年149例真菌感染的分析顯示，真菌感染呈逐年上升的趨勢(shì)。臨床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐兩性霉素B的曲霉存在。因此需要新的抗真菌藥物。目前即將推出和已上市的新藥有：多烯類的制霉菌素脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體劑型AmBisome、兩性霉素B脂質(zhì)體復(fù)合物Abelect、兩性霉素B膠樣分散體Amphotec、伊曲康唑口服液和注射劑、伏立康唑注射劑和口服片劑以及卡泊芬凈注射劑。各種新藥均有其特點(diǎn)與不良反應(yīng)，但總的是新藥的開(kāi)發(fā)和臨床應(yīng)用，將會(huì)對(duì)侵性真菌感染提供有力的治療措施，真菌感染的治療前景將會(huì)有進(jìn)一步的改觀。

　　1.抗真菌藥物的作用機(jī)制

　　目前應(yīng)用于臨床的抗真菌藥物，就其作用機(jī)制分類，大致可以分為三種：一是作用于真菌細(xì)胞膜中甾醇合成的抗真菌藥物，包括酮康唑等唑類藥物、多烯類抗生素兩性霉素等，以及烯丙胺類藥物特比萘芬等;二是作用于真菌細(xì)胞壁合成的抗真菌藥物，如刺白菌素類藥物caspofungin (其抑制真菌細(xì)胞壁主要成分1，3-β-D-葡聚糖的合成)，以及抑制幾丁質(zhì)合成的日光霉素和多氧霉素等;三是作用于核酸合成的抗真菌藥物，如5-氟胞嘧啶等。

　　(1)作用于真菌細(xì)胞膜中甾醇合成的抗真菌藥物及其耐藥性：麥角甾醇作為構(gòu)成真菌細(xì)胞膜的重要成分，對(duì)于維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性、生物調(diào)節(jié)以及立體結(jié)構(gòu)等起著重要的作用，而構(gòu)成細(xì)胞膜的甾醇應(yīng)該是C-4位去甲基的。唑類藥物的主要作用機(jī)制是抑制14α-去甲基酶的活性，而在對(duì)這類藥物產(chǎn)生耐藥性的菌株中，該酶或是過(guò)量表達(dá)，或是低水平表達(dá)甚至不表達(dá);同時(shí)，也有可能降低了藥物與該酶的親和力，以及存在有藥物主動(dòng)外排的機(jī)制。

　　像兩性霉素B這樣具有較大分子的多烯類藥物，其對(duì)真菌細(xì)胞膜的磷脂雙分子層上的甾醇物質(zhì)發(fā)生交互作用，導(dǎo)致細(xì)胞膜上產(chǎn)生水溶性的孔道，即具有打孔作用，使細(xì)胞膜的通透性發(fā)生改變，最終導(dǎo)致重要的細(xì)胞內(nèi)含物流失而造成菌體死亡。盡管像兩性霉素B和制霉菌素這樣的多烯類抗真菌藥物已經(jīng)在臨床上使用了30多年，但耐藥菌的出現(xiàn)頻率還是非常低的。最近的研究表明，真菌對(duì)這類藥物產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制是：其細(xì)胞膜中的麥角甾醇結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變，而沒(méi)有麥角甾醇的合成，致使細(xì)胞膜的流動(dòng)性發(fā)生了變化，以及降低了對(duì)細(xì)胞膜的親和力。

　　環(huán)球網(wǎng)校友情提供：2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十六章。歡迎點(diǎn)擊Ctrl+D進(jìn)行收藏，以便隨時(shí)查閱。小編及時(shí)更新相關(guān)資訊，歡迎持續(xù)關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校中西醫(yī)執(zhí)業(yè)/助理醫(yī)師考試頻道。如果您在此過(guò)程中遇到任何疑問(wèn)，請(qǐng)登錄中西醫(yī)執(zhí)業(yè)/助理醫(yī)師考試論壇，隨時(shí)與廣大考生朋友們一起交流!

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　　本文介紹2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)復(fù)習(xí)講義第二十六章抗真菌藥與抗病毒藥內(nèi)容供考生參閱，希望對(duì)備考2017年中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師資格考試的考生有幫助。環(huán)球網(wǎng)校隨時(shí)更新中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試藥理學(xué)考點(diǎn)解析，歡迎考生持續(xù)關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校中西醫(yī)結(jié)合執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試頻道。

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　　烯丙胺類藥物的作用機(jī)制是作用于麥角甾醇生物合成較早的步驟，其作用靶位為鯊烯環(huán)氧化酶，該酶催化鯊烯的環(huán)氧化反應(yīng)。真菌細(xì)胞的死亡主要是由于細(xì)胞膜中鯊烯的累積，而不是麥角甾醇的不足。因?yàn)楦邼舛鹊孽徬┯锌赡茉黾蛹?xì)胞膜的滲透性，從而導(dǎo)致正常細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的破壞。真菌對(duì)這類藥物產(chǎn)生耐藥性的研究報(bào)道目前還比較少。

　　(2)作用于真菌細(xì)胞壁合成的抗真菌藥物及其耐藥性：真菌細(xì)胞壁中含有特殊的甘露聚糖、幾丁質(zhì)、α-和β-葡聚糖成分，這就為尋找具有毒性差異的抗真菌藥物提供了基本思路和方法。由美國(guó)默克公司研究開(kāi)發(fā)的半合成刺白菌素B衍生物caspofungin( MK-0991)，為第一個(gè)作為β-葡聚糖合成酶抑制劑而用于抗曲霉感染的藥物。這類化合物作為該酶的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在抑制其生物活性的同時(shí)，不影響核酸和甘露聚糖的生物合成。但這類藥物有另外一種次級(jí)效應(yīng)，如降低麥角甾醇和羊毛甾醇組分的合成以及增加幾丁質(zhì)的合成。由于具有這類結(jié)構(gòu)的化合物對(duì)于很多對(duì)唑類藥物產(chǎn)生耐藥性的真菌具有良好的抗菌活性，且僅對(duì)低等真核生物細(xì)胞壁β-葡聚糖合成酶產(chǎn)生抑制作用，對(duì)高等生物影響不大，而具有低毒高效的臨床效果。因此，這類藥物成為抗真菌藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)。目前有不少具有臨床應(yīng)用價(jià)值的刺白菌素類藥物正在進(jìn)行臨床研究或臨床前的研究工作。由于作為1，3-β-D-葡聚糖合成酶抑制劑的抗真菌藥物剛剛在臨床上使用，所以目前很難從臨床分離得到這類藥物的耐藥菌。因此，對(duì)這類耐藥菌的耐藥機(jī)制的研究，都是以從實(shí)驗(yàn)室處理得到的突變株作為材料進(jìn)行分析的。

　　正在研究中的其他一些作用于1，3-β-D-葡聚糖合成酶的抗真菌藥物有：刺孢曲菌素類、牟倫多菌素類、WF11899和萜類化合物等，它們大多來(lái)自于微生物的代謝產(chǎn)物。許多能作為抗病原真菌的抗生素或殺蟲(chóng)的抗生素，多半具有抑制幾丁質(zhì)生物合成的作用。多氧霉素和日光霉素都能抑制真菌細(xì)胞壁的合成，其中多氧霉素D是真菌細(xì)胞壁幾丁質(zhì)合成酶最有效的抑制劑，它的化學(xué)結(jié)構(gòu)與合成幾丁質(zhì)的二磷酸尿嘧啶核苷-N-乙酰葡萄糖胺相類似，是一個(gè)極強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。日光霉素的結(jié)構(gòu)類似于多氧霉素，它通過(guò)二肽滲透酶進(jìn)入靶細(xì)胞，能抑制真菌幾丁質(zhì)的合成，是一個(gè)很有前途的殺蟲(chóng)、殺菌農(nóng)用抗生素。近期研究表明，其有可能作為抗真菌藥用于臨床。對(duì)這類藥物的耐藥性機(jī)制研究報(bào)道較少。

　　正在研究中的作用于真菌細(xì)胞表面結(jié)構(gòu)的其他抗真菌藥物有：①I(mǎi)turins 類：包括bacillomycinF、L和iturinA等。其作用機(jī)制為影響細(xì)胞膜表面張力，形成膜表面小孔，從而導(dǎo)致胞內(nèi)鉀離子和其他有用離子的泄露。②Syringomycins類：包括syringomycinE(SE)、syringostantinA和 syringotoxinB等。其作用機(jī)制為增加鉀、氫和鈣等離子的轉(zhuǎn)膜流出，以及增加植物和酵母質(zhì)膜的膜電位。SE可形成電位敏感的離子通道，改變蛋白磷酸化和H+-ATP酶的活性。

　　很多細(xì)菌和真菌能夠產(chǎn)生許多具有抗真菌活性的肽類化合物，其主要作用機(jī)制是干擾真菌細(xì)胞的表面結(jié)構(gòu)。另外，最近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，在一些哺乳類和昆蟲(chóng)的細(xì)胞中存在有被稱為“抗菌肽”的一類物質(zhì)，其具有很強(qiáng)的抗細(xì)菌和抗真菌活性，有些已經(jīng)能夠通過(guò)基因工程技術(shù)在微生物系統(tǒng)中制備。這些抗菌肽對(duì)真菌的主要作用機(jī)制是溶解細(xì)胞壁，從而達(dá)到抗菌作用。由于這類物質(zhì)的作用機(jī)制比較特殊，因而也不易產(chǎn)生耐藥性，是今后看好的一類抗真菌藥物。

　　(3)作用于核酸合成的抗真菌藥物及其耐藥性：5-氟胞嘧啶(5-FC)是目前臨床比較常用的作用于核酸合成的抗真菌藥物。其在滲透酶的幫助下進(jìn)入真菌細(xì)胞，一旦進(jìn)入胞內(nèi)，則通過(guò)胞嘧啶脫氨酶轉(zhuǎn)化成為5-氟尿嘧啶(5-FU)。隨之，通過(guò)鳥(niǎo)苷酸(UMP)-焦磷酸酶轉(zhuǎn)化為5-氟鳥(niǎo)苷酸(FUMP)，其進(jìn)一步被磷酸化后摻入到 RNA中，最終破壞蛋白質(zhì)的合成。5-FU也能夠被轉(zhuǎn)化為5-氟脫氧鳥(niǎo)嘧啶單磷酸，其能夠抑制參與DNA合成和細(xì)胞核分裂的胸苷酸合成酶。因此，5-FU的抗菌作用機(jī)制涉及到干擾嘧啶的代謝、RNA和DNA的合成以及蛋白質(zhì)的合成等。臨床上很少單獨(dú)使用5-FC，而往往將其與其他抗真菌藥物，如氟康唑和兩性霉素B等合并使用。真菌對(duì)5-FC產(chǎn)生耐藥性的主要作用機(jī)制是由于降低了藥物的吸收(即失去了滲透酶的活性);或是當(dāng)真菌由于缺少胞嘧啶脫氨酶或鳥(niǎo)苷磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶時(shí)，使5- FC不能轉(zhuǎn)化為FUMP。

　　灰黃霉素能夠有效地抑制表皮癬菌、小孢子菌和毛發(fā)癬菌等的生長(zhǎng)。其作用機(jī)制可能是具有鳥(niǎo)嘌呤相似結(jié)構(gòu)的灰黃霉素以競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用干擾真菌細(xì)胞的DNA合成，從而抑制其生長(zhǎng)。它作用于敏感真菌后可致菌絲腫脹成球形，細(xì)胞壁喪失完整性，胞漿膜則近乎消失，僅遺留少量皺縮的殘余物和巨大的脂類貯存顆粒。它對(duì)生長(zhǎng)期的真菌菌絲作用更強(qiáng)?？诜尹S霉素后沉積于皮膚角質(zhì)層，并與皮膚毛囊及甲、爪的蛋白質(zhì)相結(jié)合，防止癬菌的繼續(xù)侵入，最后病原體隨皮膚和毛發(fā)的自然或人工脫落而離開(kāi)人體。臨床中還未見(jiàn)有耐藥菌出現(xiàn)。

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　　2. 真菌耐藥性發(fā)展的預(yù)防和控制

　　對(duì)于如何預(yù)防和控制真菌耐藥性發(fā)展還沒(méi)有建立有效的方法，但可以參照預(yù)防和控制細(xì)菌耐藥性發(fā)展的策略，即謹(jǐn)慎地使用各種抗真菌藥物;使用合適的劑量進(jìn)行治療，避免長(zhǎng)期使用低劑量治療;盡可能結(jié)合多種已有的藥物進(jìn)行治療;對(duì)病因?qū)W比較清楚的疾病，要選擇某種合適的藥物治療;建立真菌耐藥性檢測(cè)系統(tǒng)，了解和掌握真菌耐藥性的發(fā)展趨勢(shì)和頻率。由于對(duì)真菌疾病的用藥規(guī)律以及感染真菌的快速診斷方法都還沒(méi)有確立，因此，從某種程度上來(lái)講，還沒(méi)有有效的預(yù)防和控制措施。

　　隨著各種抗真菌藥物的普遍使用，與細(xì)菌耐藥性發(fā)展的過(guò)程相同，將會(huì)產(chǎn)生非常嚴(yán)重的后果。盡管對(duì)真菌耐藥性的作用機(jī)制的了解，還沒(méi)有像細(xì)菌耐藥性那樣已經(jīng)有了比較系統(tǒng)和深入的研究，但隨著真菌耐藥性問(wèn)題的出現(xiàn)和不斷地發(fā)展，人們已經(jīng)開(kāi)始重視這一領(lǐng)域的研究?？梢钥隙ǎ恍┙Y(jié)構(gòu)新穎、能夠克服真菌耐藥性的藥物將隨著對(duì)耐藥機(jī)制的了解而出現(xiàn)。

　　例題：

　　1.有關(guān)灰黃霉素的錯(cuò)誤敘述項(xiàng)是：

　　A.油脂食物可促進(jìn)腸道吸收 B.對(duì)生長(zhǎng)旺盛的真菌有殺滅作用

　　C.對(duì)深部真菌和細(xì)菌無(wú)效 D.干擾真菌DNA合成 E.對(duì)指甲癬療效好

　　2.唑類抗真菌藥的作用機(jī)制是：

　　A.抑制細(xì)胞中麥角固醇生物合成，增加膜通透性 B.阻止核酸合成

　　C.抑制二氫葉酸合成酶 D.抑制二氫葉酸還原酶 E.抑制蛋白質(zhì)合成

　　3.對(duì)帕金森病有效的抗病毒藥物是：

　　A.阿昔洛韋 B.利巴韋林 C.金剛烷胺 D.碘苷 E.阿糖腺苷

　　參考答案

　　1.D 2.A 3.C

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