2017執(zhí)業(yè)藥師考試藥物化學(xué)第二章藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系考點(diǎn)解析

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　　第二章 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系

　　藥物具有不同的結(jié)構(gòu)，具有不同的藥效，結(jié)構(gòu)決定功能。

　　影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素有兩個(gè)方面：

　　1.藥物到達(dá)作用部位的濃度

　　藥物服用〉進(jìn)入血液循環(huán)〉組織分布

　　2.藥物與受體的作用

　　藥物到達(dá)作用部位后，與受體形成復(fù)合物，產(chǎn)生生理和生化的變化，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體功能或治療疾病的目的。藥物與受體的作用一方面依賴于藥物特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)，以及該結(jié)構(gòu)與受體的空間互補(bǔ)性，另一方面還取決于藥物和受體的結(jié)合方式。藥物和受體的結(jié)合方式有化學(xué)方式和物理方式。

　　藥物的作用有兩種不同類型，一類是結(jié)構(gòu)非特異性藥物：藥物的藥效作用主要受藥物的理化性質(zhì)影響而與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型關(guān)系較少;另一類是結(jié)構(gòu)特異性藥物：藥物的作用依賴于藥物分子特異的化學(xué)結(jié)構(gòu)，該化學(xué)結(jié)構(gòu)與受體相互作用后才能產(chǎn)生影響，因此化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化會(huì)直接影響其藥效。而大多數(shù)藥物屬于結(jié)構(gòu)特異性藥物。結(jié)構(gòu)特異性藥物中，能被受體所識(shí)別和結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)要素的組合又稱為藥效團(tuán)。受體與藥物的結(jié)合實(shí)際上是與藥物結(jié)構(gòu)中藥效團(tuán)的結(jié)合，這與藥物結(jié)構(gòu)上官能團(tuán)的靜電性、疏水性及基團(tuán)的大小有關(guān)。(鑰匙和孔)

　　第一節(jié)　藥物理化性質(zhì)和藥效的關(guān)系

　　(藥物的溶解度、分配系數(shù)、解離度和官能團(tuán)對(duì)藥效的影響，)

　　在對(duì)于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，藥物的理化性質(zhì)直接影響藥物的活性。藥物的理化性質(zhì)主要有藥物的溶解度、分配系數(shù)和解離度。

　　一、藥物的溶解度和分配系數(shù)對(duì)藥效的影響

　　在人體中，大部分的環(huán)境是水相環(huán)境，體液、血液和細(xì)胞漿液都是水溶液，藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中，要求藥物有一定的水溶性(又稱為親水性)。而藥物在通過各種生物膜(包括細(xì)胞膜)時(shí)，這些膜是由磷脂所組成的，又需要其具有一定的脂溶性(稱為親脂性)。由此可以看出藥物親水性或親脂性的過高或過低都對(duì)藥效產(chǎn)生不利的影響。

　　在藥學(xué)研究中，評(píng)價(jià)藥物親水性或親脂性大小的標(biāo)準(zhǔn)是藥物的脂水分配系數(shù)，用P來表示，其定義為：藥物在生物非水相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比。

　　由于生物非水相中藥物的濃度難以測(cè)定，通常使用在正辛醇中藥物的濃度來代替。Corg表示藥物在生物非水相或正辛醇中的濃度;CW表示藥物在水中的濃度。P值越大，則藥物的脂溶性越高，為了客觀反映脂水分配系數(shù)的影響，常用其對(duì)數(shù)lgP來表示。

　　藥物分子結(jié)構(gòu)的改變對(duì)藥物脂水分配系數(shù)的影響比較大。影響藥物的水溶性因素比較多，當(dāng)分子中官能團(tuán)形成氫鍵的能力和官能團(tuán)的離子化程度較大時(shí)，藥物的水溶性會(huì)增大。相反若藥物結(jié)構(gòu)中含有較大的脂環(huán)等非極性結(jié)構(gòu)時(shí)，則導(dǎo)致藥物的脂溶性增大。

　　各類藥物因其作用不同，對(duì)脂溶性有不同的要求。如：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。吸人性的全身麻醉藥屬于結(jié)構(gòu)非特異性藥物，其麻醉活性只與藥物的脂水分配系數(shù)有關(guān)，最適lgP在2左右。

　　二、藥物的解離度對(duì)藥效的影響

　　有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分解離，以解離的形式(離子型，脂不溶)或非解離的形式(分子型，脂溶)同時(shí)存在于體液中。通常藥物以非解離的形式被吸收，通過生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成解離形式而起作用。

　　酸性藥物解離：HA+H20←→A- + H30+

　　堿性藥物解離：B+H20←→BH+ + OH-

　　藥物的解離常數(shù)(pKa，藥物解離50%時(shí)溶液的pH值)

　　由于體內(nèi)不同部位，pH的情況不同，會(huì)影響藥物的解離程度，使解離形式和未解離形式藥物的比例發(fā)生變化，這種比例的變化與藥物的解離常數(shù)和體液介質(zhì)的pH有關(guān)，可通過下式進(jìn)行計(jì)算：

　　酸性藥物：

　　對(duì)酸性藥物，環(huán)境pH越小(酸性越強(qiáng))，則未解離藥物濃度就越大

　　堿性藥物：

　　對(duì)堿性藥物，環(huán)境pH越大(堿性越強(qiáng))，則未解離藥物濃度就越大

　　根據(jù)藥物的解離常數(shù)(pKa)可以決定藥物在胃和腸道中的吸收情況，同時(shí)還可以計(jì)算出藥物在胃液和腸液中離子型和分子型的比率。弱酸性藥物如水楊酸和巴比妥類藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收。弱堿性藥物如奎寧、麻黃堿、氨苯砜、地西泮在胃中幾乎全部呈解離形式，很難吸收;而在腸道中，由于pH值比較高，容易被吸收。堿性極弱的咖啡因和茶堿在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃中易被吸收。強(qiáng)堿性藥物如胍乙啶在整個(gè)胃腸道中多是離子化的，以及完全離子化的季銨鹽類和磺酸類藥物，消化道吸收很差。

　　三、藥物結(jié)構(gòu)的官能團(tuán)對(duì)藥物理化性質(zhì)及藥效的影響

　　藥物結(jié)構(gòu)中不同的官能團(tuán)的改變可使整個(gè)分子的理化性質(zhì)、電荷密度等發(fā)生變化，進(jìn)而改變或影響藥物與受體的結(jié)合，影響藥物在體內(nèi)的吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，最終影響藥物的藥效，有時(shí)會(huì)產(chǎn)生毒副作用。

　　1.烴基

　　藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛?、離解度、分配系數(shù)，還可增加位阻，從而增加穩(wěn)定性。

　　2.鹵素

　　鹵索是很強(qiáng)的吸電子基，可影響分子間的電荷分布和脂溶性及藥物作用時(shí)間。

　　3.羥基和巰基

　　引入羥基可增強(qiáng)與受體的結(jié)合力，增加水溶性，改變生物活性。

　　4.醚和硫醚

　　醚類化合物由于醚中的氧原子有孤對(duì)電子，能吸引質(zhì)子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂-水交界處定向排布，易于通過生物膜。

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　　5.磺酸、羧酸、酯

　　磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導(dǎo)致生物活性減弱，毒性降低。羧酸成鹽可增加水溶性。

　　羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。

　　6.酰胺

　　在構(gòu)成受體或酶的蛋白質(zhì)和多肽結(jié)構(gòu)中含有大量的酰胺鍵，因此酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強(qiáng)與受體的結(jié)合能力。

　　7.胺類

　　第二節(jié)　藥物的電子云密度與立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

　　電子云密度和立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響

　　一、藥物的電子云密度和藥效的關(guān)系

　　量子力學(xué)理論〉分子〉原子〉原子核，電子。

　　電子云是電子在核外空間出現(xiàn)概率密度分布的一種形象描述。原于核位于中心。

　　受體和酶都是以蛋白質(zhì)為主要成分的生物大分子，蛋白質(zhì)分子從組成上來講是由各種氨基酸經(jīng)肽鍵結(jié)合而成，在整個(gè)蛋白質(zhì)的鏈上存在各種極性基團(tuán)造成電子云密度的分布不均勻，有些區(qū)域的電子云密度較高，形成負(fù)電荷或部分負(fù)電荷;有些區(qū)域電子云密度比較低，即帶有正電荷或部分正電荷。如果藥物分子中的電子云密度分布正好和受體或酶的特定位點(diǎn)相適應(yīng)時(shí)，由于電荷產(chǎn)生的靜電引力，有利于藥物分子與受體或酶結(jié)合，形成比較穩(wěn)定的藥物-受體或藥物-酶的復(fù)合物。

　　二、藥物的立體結(jié)構(gòu)和藥效的關(guān)系

　　在藥物和受體相互作用時(shí)，兩者之間原子或基團(tuán)的空間互補(bǔ)程度對(duì)藥效產(chǎn)生重要的影響，來自藥物立體結(jié)構(gòu)對(duì)藥效的影響主要有：藥物結(jié)構(gòu)中官能團(tuán)間的距離，藥物結(jié)構(gòu)中取代基的空間排列，以及藥物的手性中心。(舉例，鑰匙)

　　(一)藥物分子的手性和手性藥物

　　當(dāng)藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心(如果分子中的手性是由于原子和原子團(tuán)圍繞某一點(diǎn)的非對(duì)稱排列而產(chǎn)生的，這個(gè)點(diǎn)就是手性中心)后，得到一對(duì)互為實(shí)物與鏡像的對(duì)映異構(gòu)體。

　　這些對(duì)映異構(gòu)體的理化性質(zhì)基本相似，僅僅是旋光性有所差別。但是值得注意的是這些藥物的對(duì)映異構(gòu)體之間在生物活性上有時(shí)存在很大的差別，有時(shí)還會(huì)帶來代謝途徑的不同和代謝產(chǎn)物毒副作用的不同。近年來，人們將含有手性中心的藥物稱為手性藥物，以手性藥物的合成、分離、藥效、毒理及體內(nèi)代謝內(nèi)容為主的研究已成為藥物研究的一個(gè)重要組成部分。

　　手性藥物的對(duì)映體之間藥物活性的差異主要有：

　　1.對(duì)映異構(gòu)體之間具有等同的藥理活性和強(qiáng)度

　　2.對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相同的藥理活性，但強(qiáng)弱不同

　　3.對(duì)映異構(gòu)體中一個(gè)有活性，一個(gè)沒有活性

　　4.對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生相反的活性

　　5.對(duì)映異構(gòu)體之間產(chǎn)生不同類型的藥理活性

　　(二)藥物的幾何異構(gòu)與官能團(tuán)空間距離

　　幾何異構(gòu)是由雙鍵或環(huán)的剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制而產(chǎn)生的。由于幾何異構(gòu)體的產(chǎn)生，導(dǎo)致藥物結(jié)構(gòu)中的某些官能團(tuán)在空間排列上的差異，不僅影響藥物的理化性質(zhì)，而且也改變藥物的生理活性。例如己烯雌酚，其反式異構(gòu)體中兩個(gè)酚羥基排列的空間距離和雌二醇的二個(gè)羥基的距離近似，表現(xiàn)出與雌二醇相同的生理活性，而順式異構(gòu)體中兩個(gè)羥基的排列距離比較短，而不具有雌激素活性。

　　(三)藥物的構(gòu)象與生物活性

　　構(gòu)象是由分子中單鍵的旋轉(zhuǎn)而造成的分子內(nèi)各原子不同的空間排列狀態(tài)，這種構(gòu)象異構(gòu)體的產(chǎn)生并沒有破壞化學(xué)鍵，而產(chǎn)生分子形狀的變化。藥物分子構(gòu)象的變化與生物活性間有著極其重要的關(guān)系，這是由于藥物與受體間相互作用時(shí)，要求其結(jié)構(gòu)和構(gòu)象產(chǎn)生互補(bǔ)性，這種互補(bǔ)的藥物構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象。藥效構(gòu)象不一定是藥物的最低能量構(gòu)象。

　　第三節(jié)　鍵合特性和藥效的關(guān)系

　　藥物和生物大分子作用時(shí)的鍵合形式對(duì)藥效的影響

　　藥物與生物大分子作用時(shí)，一般是通過鍵合的形式進(jìn)行結(jié)合，這種鍵合形式有共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵二大類。

　　1.共價(jià)鍵鍵合類型 是一種不可逆的結(jié)合形式，與發(fā)生的有機(jī)合成反應(yīng)相類似。共價(jià)鍵鍵合類型多發(fā)生在化學(xué)治療藥物的作用機(jī)制上.例如烷化劑類抗腫瘤藥物，對(duì)DNA中鳥嘌呤堿基產(chǎn)生共價(jià)結(jié)合鍵，產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。

　　2.非共價(jià)鍵的鍵合類型 是可逆的結(jié)合形式，其鍵合的形式有：范德華力、氫鍵、疏水鍵、靜電引力、電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物、偶極相互作用力等。

　　(1)氫鍵 氫鍵是有機(jī)化學(xué)中最常見的一種非共價(jià)作用形式，也是藥物和生物大分子作用的最基本化學(xué)鍵合形式。氫鍵的生成是由于藥物分子中含有孤對(duì)電子的O、N、S等原子和與非碳的雜原子以共價(jià)鍵相連的氫原子之間形成的弱化學(xué)鍵。

　　藥物與生物大分子通過氫鍵相結(jié)合的例子在藥物的作用中比比皆是，如磺酰胺類利尿藥通過氫鍵和碳酸酐酶結(jié)合，其結(jié)構(gòu)位點(diǎn)與碳酸和碳酸酐酶的結(jié)合位點(diǎn)相同。

　　另外藥物自身還可以形成分子間氫鍵和分子內(nèi)氫鍵，一方面可以對(duì)藥物的理化性質(zhì)產(chǎn)生影響，如影響溶解度、極性、酸堿性等。另一方面也會(huì)影響藥物的生物活性，如水楊酸甲酯，由于形成分子內(nèi)氫鍵，用于肌肉疼痛的治療;而對(duì)羥基苯甲酸甲酯的酚羥基則無法形成這種分子內(nèi)氫鍵，對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)具有抑制作用。

　　(2)離子-偶極和偶極-偶極相互作用 在藥物和受體分子中，當(dāng)碳原子和其他電負(fù)性較大的原子，如N、O、S、鹵素等成鍵時(shí)，由于電負(fù)性較大原子的誘導(dǎo)作用使得電荷分布不均勻，導(dǎo)致電子的不對(duì)稱分布，產(chǎn)生電偶極。藥物分子的偶極受到來自于生物大分子的離子或其他電偶極基團(tuán)的相互吸引，而產(chǎn)生相互作用，這種相互作用對(duì)穩(wěn)定藥物受體復(fù)合物起到重要作用，但是這種離子-偶極、偶極-偶極的作用比離子產(chǎn)生的靜電作用要弱得多。離子-偶極、偶極-偶極相互作用的例子通常見于羰基類化合物，如乙酰膽堿和受體的作用。

　　(3)電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物 電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物發(fā)生在缺電子的電子接受體和富電子的電子供給體之間。這種復(fù)合物其實(shí)質(zhì)是分子間的偶極-偶極相互作用。

　　(4)疏水性相互作用藥物結(jié)構(gòu)中非極性鏈部分和生物大分子中非極性鏈部分相互作用

　　(5)范德華引力 范德華引力來自于分子間暫時(shí)偶極產(chǎn)生的相互吸引。這種暫時(shí)的偶極是來自非極性分子中不同原子產(chǎn)生的暫時(shí)不對(duì)稱的電荷允布，暫時(shí)偶極的產(chǎn)生使得分子和分子或藥物分子和生物大分子相互作用時(shí)得到弱性的引力。范德華引力是非共價(jià)鍵鍵合方式中最弱的一種。范德華引力隨著分子間的距離縮短而加強(qiáng)。

　　上述不同的鍵合方式是藥物和生物大分子相互作用的主要形式。通過這些鍵合作用，有時(shí)是弱性的非共價(jià)鍵合作用，降低了藥物與生物大分子復(fù)合物的能量，增加了復(fù)合物的穩(wěn)定性，發(fā)揮藥物的藥理活性作用。藥物與生物大分子的相互作用有時(shí)不單純是一種結(jié)合模式。

　　例題：

　　1、異戊巴比妥可與吡啶和硫酸酮溶液作用，生成

　　A. 綠色絡(luò)合物 b. 紫色絡(luò)合物

　　C. 白色膠狀沉淀 d. 氨氣

　　E. 紅色溶液

　　2、異戊巴比妥不具有下列哪些性質(zhì)

　　A. 弱酸性 b. 溶于乙醚、乙醇

　　C. 水解后仍有活性 d. 鈉鹽溶液易水解

　　E. 加入過量的硝酸銀試液，可生成銀鹽沉淀

　　3、鹽酸嗎啡加熱的重排產(chǎn)物主要是

　　A. 雙嗎啡 b. 可待因

　　C. 苯嗎喃 d. 阿撲嗎啡

　　E. N-氧化嗎啡

　　參考答案

　　1) B 2) C 3) D

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