2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點(diǎn)總結(jié)：第四章第一節(jié)

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第4章 藥物滅菌制劑和其他制劑與臨床應(yīng)用

第一節(jié) 滅菌制劑

考點(diǎn)一：滅菌制劑和無(wú)菌制劑的分類(lèi)(2015年A型題，共1分)

注射用制劑，如小容量注射劑、大容量輸液、凍干粉針等;

眼用制劑，如滴眼液、眼用膜劑、眼膏和眼用凝膠等;

植入型制劑，如植入片、植入棒、植入微球、原位凝膠等;

創(chuàng)面用制劑，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、凝膠、軟膏劑和氣霧劑等，

手術(shù)用制劑，如沖洗劑、止血海綿劑和骨蠟等。

考點(diǎn)二：滅菌制劑和無(wú)菌制劑的一般質(zhì)量要求

①無(wú)菌;②無(wú)熱原;③可見(jiàn)異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典規(guī)定;④安全性高;⑤滲透壓應(yīng)和血漿的滲透壓相等或接近;⑥pH應(yīng)和血液或組織的pH相等或相近;⑦具有一定的穩(wěn)定性;⑧其降壓物質(zhì)需符合規(guī)定。

考點(diǎn)三：注射劑的分類(lèi)和特點(diǎn)

1.注射劑的分類(lèi)

(1)注射液：系指原料藥物或與適宜的輔料制成的供注入體內(nèi)的無(wú)菌液體制劑。包括溶液型、乳狀液型或混懸型等注射液。用于皮下注射、皮內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注等。中藥不宜制成混懸型注射液。

(2)注射用無(wú)菌粉末：供臨用前用無(wú)菌溶液配制成注射液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌塊狀物。用注射用溶劑配制后注射或靜脈輸液配制后靜脈滴注。

(3)注射用濃溶液：供臨用前稀釋后靜脈滴注用的無(wú)菌濃溶液。生物制品不宜制成注射用濃溶液。

2.注射劑的特點(diǎn)

(1)藥效迅速、劑量準(zhǔn)確、作用可靠。(2)可適用于不宜口服給藥的患者和不宜口服的藥物。(3)可發(fā)揮局部定位作用。但注射給藥不方便，注射時(shí)易引起疼痛。(4)易發(fā)生交叉污染、安全性不及口服制劑。(5)制造過(guò)程復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)的環(huán)境及設(shè)備要求高，生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格較高。

考點(diǎn)四：注射劑的質(zhì)量要求

(1)pH：pH應(yīng)和血液或組織的pH相或相近，一般控制在4-9的范圍內(nèi)。同一品種的 pH允許差異范圍不超過(guò)±1.0。

(2)滲透壓：用量大、靜脈注射劑應(yīng)具有與血漿相同或略偏高的滲透壓。

(3)穩(wěn)定性：應(yīng)具有必要的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，確保產(chǎn)品在貯存期內(nèi)安全有效。

(4)安全性：注射劑必須對(duì)機(jī)體無(wú)毒性、無(wú)刺激性，降壓物質(zhì)需符合規(guī)定，確保安全。

(5)澄明：溶液型注射液應(yīng)澄明，不得含有可見(jiàn)的異物或不溶性微粒。

(6)無(wú)菌：注射劑內(nèi)不應(yīng)含有任何活的微生物。

(7)無(wú)熱原：注射劑內(nèi)不應(yīng)含熱原，熱原檢查必須符合規(guī)定。

考點(diǎn)五：注射劑的溶劑(2017年B型題，共2分)

1.制藥用水

(1)純化水：純化水為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的制藥用水，不含任何附加劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。

(2)注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水，是最常用的注射用溶劑。注射用水可作為注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的清洗溶劑。

(3)滅菌注射用水：為注射用水按照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得，不含任何添加劑。主要用于注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。

(4)注射用水的質(zhì)量要求：除一般蒸餾水的檢查項(xiàng)目，如pH、氯化物、氨、硫酸鹽與鈣鹽、硝酸鹽與亞硝酸鹽、易氧化物、二氧化碳、不揮發(fā)物及重金屬均應(yīng)符合規(guī)定外，還必須通過(guò)細(xì)菌內(nèi)毒素(熱原)檢查和無(wú)菌檢查。

2.注射用油

常用大豆油、茶油、麻油等植物油。

3.其他注射用溶劑

(1)乙醇：可供肌內(nèi)與靜脈注射，濃度不超過(guò)10%

(2)丙二醇(PG)：可供肌內(nèi)與靜脈注射，常與水制成復(fù)合溶劑，常用濃度為10%-60%

(3)聚乙二醇(PEG)： PEG 300、PEG 400均可用作注射用溶劑。

(4)甘油：可供肌內(nèi)與靜脈注射，濃度一般為1%-50%。不單獨(dú)作注射劑溶劑用。

考點(diǎn)六：注射劑的附加劑(2016年A型題，共3分)

①增溶劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑：吐溫、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮PVP)、卵磷脂、普朗尼克等。

②緩沖劑：醋酸，醋酸鈉、枸櫞酸，枸櫞酸鈉、乳酸、酒石酸、酒石酸鈉。

③助懸劑：羧甲基纖維素、明膠、果膠。

④鰲合劑：乙二胺四乙酸二鈉(EDTA·2Na)

⑤抗氧劑：亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉。

⑥抑菌劑：三氯叔丁醇、尼泊金、硝酸苯汞、苯酚、甲酚、氯甲酚。

⑦局麻劑：鹽酸普魯卡因、利多卡因。

⑧滲透壓調(diào)節(jié)劑：氯化鈉、葡萄糖、甘油。

⑨穩(wěn)定劑：肌酐、甘氨酸、煙酰胺、辛酸鈉。

⑩填充劑：乳糖、甘露醇、甘氨酸。

⑪ 保護(hù)劑：乳糖、蔗糖、麥芽糖。

考點(diǎn)七：熱原

熱原是微生物產(chǎn)生的一種內(nèi)毒素，能引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的致熱物質(zhì)。大多數(shù)細(xì)菌都能產(chǎn)生熱原，致熱能力最強(qiáng)的是革蘭陰性桿菌。霉菌甚至病毒也能產(chǎn)生熱原。熱原是由磷脂、脂多糖和蛋白質(zhì)所組成的復(fù)合物，脂多糖是內(nèi)毒素的主要成分和致熱中心，具有特別強(qiáng)的熱原活性，大致可以認(rèn)為內(nèi)毒素=熱原=脂多糖。

1.熱原的性質(zhì)

(1)耐熱性：熱原的耐熱性較強(qiáng)，一般經(jīng)60℃加熱1h不受影響，100℃也不會(huì)發(fā)生熱解，但在120℃下加熱4h能破壞98%左右，在180℃～200℃干熱2h或250℃ 30～45min或650℃ 1min可使熱原徹底破壞。在通常采用的注射劑滅菌條件下，熱原不能被完全破壞。

(2)過(guò)濾性：不能被一般濾器除去，可被活性炭等吸附劑吸附，藥液除熱原主要方法。

(3)水溶性：由于磷脂結(jié)構(gòu)上連接有多糖，所以熱原溶于水;

(4)不揮發(fā)性：熱原本身無(wú)揮發(fā)性，但溶于水，蒸餾時(shí)易被水霧帶入蒸餾水，注意防止，可用蒸餾法制備無(wú)熱原注射用水。

(5)其他：熱原能被強(qiáng)酸堿強(qiáng)氧化劑破壞，因此用酸堿處理舊輸液瓶，除掉熱原。熱原在水溶液中帶有電荷，也可被某些離子交換樹(shù)脂所吸附。

2.熱原的污染途徑

溶劑帶入，注射劑被熱原污染的主要途徑;原輔料帶入;容器或用具帶入;制備過(guò)程帶入;使用過(guò)程帶入。

3.熱原的除去方法

(1)除去藥液或溶劑中熱原的方法：①吸附法;②離子交換法;③凝膠濾過(guò)法;④超濾法;⑤反滲透法;⑥其他方法：采用兩次以上濕熱滅菌法，或適當(dāng)提高滅菌溫度和時(shí)間。微波也可破壞熱原。

(2)除去容器或用具上熱原的方法：①高溫法;②酸堿法。

考點(diǎn)八：溶解度與溶出速度

1.影響溶解度的因素

①藥物分子結(jié)構(gòu)與溶劑：極性相似者相溶。②溫度影響：溫度對(duì)溶解度的影響取決于溶解過(guò)程是吸熱過(guò)程還是放熱過(guò)程。摩爾溶解熱△Hf>0為吸熱過(guò)程，溶解度隨溫度升高而升高;△Hf<0為放熱過(guò)程，溶解度隨溫度升高而降低。③藥物的晶型：穩(wěn)定晶型的溶解度小，亞穩(wěn)晶型或無(wú)定型溶解度大。④粒子大?。核幬镂⒎刍?μm級(jí))后增加溶解度。⑤加入第三種物質(zhì)：助溶劑、增溶劑可以增加藥物的溶解度，加入某些電解質(zhì)可能因同離子效應(yīng)而降低藥物的溶解度。

2.增加藥物溶解度的方法

(1)加入增溶劑：表面活性劑在水中形成膠束，增加難溶性藥物在水中的溶解度。被增溶的物質(zhì)，以不同方式與膠束相互作用，使藥物分散于膠束中。

(2)加入助溶劑：常用助溶劑①某些有機(jī)酸及其鈉鹽：如水楊酸鈉、苯甲酸鈉、對(duì)氨基苯甲酸鈉等;②酰胺化合物：烏拉坦、煙酰胺、乙酰胺、尿素等;③無(wú)機(jī)鹽：如碘化鉀等。

(3)制成鹽類(lèi)：難溶性弱酸、弱堿類(lèi)藥物可制成鹽而增加其溶解度。

(4)使用混合溶劑：在混合溶劑中各溶劑在某一比例中，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲械娜芙舛却?，而且出現(xiàn)極大值的現(xiàn)象，稱為潛溶，這種溶劑稱為潛溶劑。如苯巴比妥在90%乙醇中溶解度最大。

(5)制成共晶：藥物共晶是藥物活性成分與合適的共晶試劑通過(guò)分子間作用力(如氫鍵)而形成的一種新晶型，共晶可在不破壞藥物共價(jià)結(jié)構(gòu)的同時(shí)改變藥物的理化性質(zhì)，包括提高溶解度和溶出速度。

(6)其他：提高溫度、改變pH，微粉化技術(shù)減小粒徑，包合技術(shù)等。

3.溶出速度

藥物的溶出速度是指單位時(shí)間藥物溶解進(jìn)入溶液主體的量。固體藥物的溶出速度主要受擴(kuò)散控制，用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(Cs-C)

式中，dC/dt為溶出速度，S為固體的表面積，Cs為溶質(zhì)在溶出介質(zhì)中的溶解度，C為t時(shí)間溶液中溶質(zhì)的濃度，K為溶出速度常數(shù)。

同一重量的固體藥物，其粒徑越小，表面積越大;對(duì)同樣大小的固體藥物，孔隙率越高，表面積越大;溫度升高，大多數(shù)藥物溶解度增大、擴(kuò)散增強(qiáng)、黏度降低，溶出速度加快。溶出介質(zhì)的體積小，溶液中藥物濃度高，溶出速度慢;反之則溶出速度快。

考點(diǎn)九：注射劑舉例(2015年B型題，共1分)

維生素C 注射液

【處方】維生素C 104g 依地酸二鈉0.05g 碳酸氫鈉49g

亞硫酸氫鈉2g 注射用水加至1000ml

【注解】維生素C是主藥，顯強(qiáng)酸性，注射時(shí)刺激性大，故加碳酸氫鈉或碳酸鈉，中和部分維生素C成鈉鹽，以避免疼痛;碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH，增強(qiáng)穩(wěn)定性。維生素C容易被氧化，依地酸二鈉是金屬螯合劑，亞硫酸氫鈉是還原劑(抗氧劑)，可以防止藥品被氧化。

考點(diǎn)十：輸液的分類(lèi)及臨床用途

(1)電解質(zhì)輸液：用于補(bǔ)充體內(nèi)水分、電解質(zhì)，糾正體內(nèi)酸堿平衡。如氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液等。

(2)營(yíng)養(yǎng)輸液：用于不能口服吸收營(yíng)養(yǎng)的患者，用來(lái)補(bǔ)充供給體內(nèi)熱量、蛋白質(zhì)、脂肪酸和水分等。如葡萄糖注射液、氨基酸輸液、脂肪乳劑輸液等。

(3)膠體輸液：與血液等滲的膠體溶液，由于高分子不易通過(guò)血管壁，產(chǎn)生增加血容量和維持血壓的效果。膠體輸液有多糖類(lèi)、明膠類(lèi)、高分子聚合物等，如右旋糖酐、淀粉衍

生物、明膠、聚維酮等。

(4)含藥輸液：含有治療藥物的輸液，如氧氟沙星葡萄糖輸液。

考點(diǎn)十一：輸液的質(zhì)量要求(2017年A型題，共1分)

輸液的注射量大，直接注入血液循環(huán)，質(zhì)量要求更嚴(yán)格：無(wú)菌、無(wú)熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素;不溶性微粒項(xiàng)目檢查(肉眼只能檢出50μm以上的粒子，對(duì)≥l00ml的靜脈滴注應(yīng)進(jìn)行不溶性微粒檢查);pH盡可能與血液相近;滲透壓應(yīng)為滲或偏高滲;不得添加任何抑菌劑，并在儲(chǔ)存過(guò)程中質(zhì)量穩(wěn)定;使用安全，不引起血象的變化或過(guò)敏反應(yīng)，不損害肝、腎功能。

考點(diǎn)十二：營(yíng)養(yǎng)輸液及舉例(2015年B型題，2016年A型題，共2分)

主要有糖的輸液、靜脈注射脂肪乳劑、復(fù)方氨基酸輸液等。

靜脈注射脂肪乳劑是一種濃縮的高能量腸外營(yíng)養(yǎng)液，以植物油脂為主要成分，加乳化劑與注射用水而制成的水包油型乳劑，供靜脈注射。

(1)原料與乳化劑的選擇：①植物油，如大豆油、麻油、紅花油，應(yīng)符合藥典的要求。②乳化劑，選用高純度原料，毒性低、乳化力強(qiáng)的乳化劑，常用卵磷脂、豆磷脂及普朗尼克 F-68(Pluronic F-68)，以卵磷脂為好(穩(wěn)定性較差，現(xiàn)用現(xiàn)購(gòu))。③穩(wěn)定劑常用油酸鈉。

(2)注射用乳劑要求：①90%微粒直徑<1μm，微粒大小均勻;不得有>5μm的微粒;②成品耐受高壓滅菌，在貯存期內(nèi)乳劑穩(wěn)定，成分不變;③無(wú)副作用，無(wú)抗原性，無(wú)降壓作用與溶血作用。

(3)靜脈注射脂肪乳劑舉例

靜脈注射用脂肪乳

【處方】精制大豆油50g 精制大豆磷脂15g 注射用甘油25g 注射用水加至l000ml

【注解】精制大豆油是油相和主藥，精制大豆磷脂是乳化劑，注射用甘油是等滲調(diào)節(jié)劑。

考點(diǎn)十三：注射用無(wú)菌粉末(2015年C型題，共1分)

注射用無(wú)菌粉末又稱粉針，是指藥物制成的供臨用前用適宜的無(wú)菌溶液配制成澄清溶液或均勻混懸液的無(wú)菌粉末或無(wú)菌的塊狀物。

1.注射用無(wú)菌粉末的特點(diǎn)

注射用無(wú)菌粉末在臨用前需經(jīng)滅菌注射用水或生理鹽水等溶解后才可注射，主要適用于水中不穩(wěn)定藥物，尤其是對(duì)濕熱敏感的抗生素和生物制品。

2.注射用無(wú)菌粉末的質(zhì)量要求

①粉末無(wú)異物，配成溶液后可見(jiàn)異物檢查合格。②粉末細(xì)度或結(jié)晶度需適宜，便于分裝。③無(wú)菌、無(wú)熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素。④凍干制品是完整塊狀物或海綿狀物。⑤外形飽滿，色澤均一，多孔性好，水溶解后能快速恢復(fù)凍干前狀態(tài)。⑥不溶性微粒、裝量差異、含量均勻度檢查符合規(guī)定。

3.凍干制劑常見(jiàn)問(wèn)題及產(chǎn)生原因

(1)含水量偏高：裝入液層過(guò)厚;真空度不夠;干燥時(shí)供熱不足;干燥時(shí)間不夠;冷凝器溫度偏高等。

(2)噴瓶：預(yù)凍溫度過(guò)高或時(shí)間太短;產(chǎn)品凍結(jié)不實(shí);升華供熱過(guò)快、局部過(guò)熱等。

(3)產(chǎn)品外觀不飽滿或萎縮：凍干過(guò)程首先形成的外殼結(jié)構(gòu)較致密;黏度較大的樣品。

考點(diǎn)十四：眼用制劑的質(zhì)量要求(2015年A型題，共1分)

(1)pH：兼顧藥物的溶解度、穩(wěn)定性和刺激性的要求，同時(shí)考慮pH對(duì)藥物吸收和藥效的影響。

(2)滲透壓：與淚液等滲。

(3)無(wú)菌：①用于眼外傷或術(shù)后的眼用制劑：必須滿足無(wú)菌，不加入抑菌劑，單劑量包裝，一經(jīng)使用不能放置再用。②用于無(wú)外傷的滴眼劑：要求無(wú)致病菌，不得檢測(cè)出銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌。滴眼劑是多劑量劑型，可適當(dāng)加入抑菌劑于下次再用前恢復(fù)無(wú)菌。

(4)適當(dāng)增大滴眼劑的黏度可延長(zhǎng)藥物在眼內(nèi)停留時(shí)間，從而增強(qiáng)藥物作用。

(5)混懸型眼用制劑大于50μm的粒子不超過(guò)2個(gè)，且不得檢出超過(guò)90μm的粒子;沉降體積比≥0.9。

(6)除另有規(guī)定外，滴眼劑每個(gè)容器的裝量不得超過(guò)10ml;洗眼劑每個(gè)容器的裝量應(yīng)不得超過(guò)200ml。

(7)眼用制劑貯存應(yīng)密封避光，啟用后最多可用4周。

考點(diǎn)十五：眼用液體制劑的附加劑

1.pH調(diào)節(jié)劑：常用的緩沖液有：磷酸鹽緩沖液(無(wú)水磷酸二氫鈉和無(wú)水磷酸氫二鈉);硼酸緩沖液;硼酸鹽緩沖液(硼酸和硼砂)。

2.滲透壓調(diào)節(jié)劑：一般眼用溶液劑滲透壓在相當(dāng)于0.8%-1.2%氯化鈉濃度的范圍內(nèi)即可。常用氯化鈉、葡萄糖、硼酸、硼砂等。

3.抑菌劑：硝酸苯汞、硫柳汞、三氯叔丁醇、苯乙醇、對(duì)羥基苯甲酸酯(尼泊金類(lèi))、氯化苯甲羥胺等。

4.黏度調(diào)節(jié)劑：甲基纖維素、聚乙二醇、聚維酮、聚乙烯醇等。

5.其他：增溶劑、助溶劑、抗氧劑等。

考點(diǎn)十六：植入劑的分類(lèi)與特點(diǎn)

1.植入劑的分類(lèi)

植入泵、高分子聚合物植入系統(tǒng)(最多)、降解型注射式原位植入給藥系統(tǒng)。

2.植入劑的特點(diǎn)

具有定位給藥、用藥次數(shù)少、給藥劑量小、長(zhǎng)效恒速作用及采用立體定位技術(shù)特點(diǎn)，適于半衰期短、代謝快，尤其是不能口服的藥物。

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