2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點(diǎn)總結(jié)：第十一章第七節(jié)

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第11章 常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用

第七節(jié) 抗菌藥物

考點(diǎn)一：β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物(2015年B型題、C型題，2017年B型題，共6分)

依據(jù)與β-內(nèi)酰胺環(huán)稠合物結(jié)構(gòu)的不同，可將β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素分成青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)。

1.青霉素類(lèi)

(1)青霉素

【結(jié)構(gòu)特征】含有四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與四氫噻唑環(huán)駢合的結(jié)構(gòu)，分子張力較大;酸或堿性條件下，β-內(nèi)酰胺環(huán)均可發(fā)生裂解，故青霉素不能和堿性藥物(如氨基糖苷類(lèi)抗生素)合用;易水解(鈉鹽/鉀鹽粉針劑)。

【相互作用】合用丙磺舒，青霉素增效(排泄速度降低)。

【過(guò)敏反應(yīng)】交叉過(guò)敏反應(yīng)：共同抗原決定簇——青霉噻唑高聚物。

【三大缺點(diǎn)】不耐酸(不能口服)、不耐酶、抗菌譜窄。

(2)氨芐西林

【結(jié)構(gòu)】青霉素6位酰胺側(cè)鏈引入苯甘氨酸。

【作用】可口服給藥的廣譜抗生素。

3)阿莫西林(羥氨芐西林)

【結(jié)構(gòu)】氨芐西林結(jié)構(gòu)中苯甘氨酸的苯環(huán)4位引入羥基，提高口服生物利用度。

氨芐西林和阿莫西林水溶液不太穩(wěn)定，若水溶液中含有磷酸鹽、山梨醇、硫酸鋅、二乙醇胺等時(shí)，會(huì)發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng)，生成2，5-吡嗪二酮。

(4)哌拉西林

【結(jié)構(gòu)】氨芐西林側(cè)鏈氨基引入哌嗪酮酸基團(tuán)。

【作用】具有抗假單孢菌活性，對(duì)銅綠假單胞菌、變形桿菌、肺炎桿菌等作用強(qiáng)。

2.頭孢菌素類(lèi)

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：比青霉素穩(wěn)定(雙鍵與氮原子的未共用電子對(duì)形成共軛，為四元環(huán)和六元環(huán)的稠和，張力較青霉素小);對(duì)酸穩(wěn)定、可口服、毒性小、與青霉素很少交叉過(guò)敏。

構(gòu)效關(guān)系：頭孢菌素7位酰胺基是抗菌譜的決定性基團(tuán)，對(duì)擴(kuò)大抗菌譜提高抗菌活性有至關(guān)重要的作用。7位酰胺基為(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酸時(shí)，抗菌譜廣，抗菌強(qiáng)度高，且穩(wěn)定性好;7α-氫原子若被α-甲氧基取代，可增加對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性;噻嗪環(huán)上硫原子對(duì)抗菌活性影響較大，3位取代基可明顯改變抗菌活性和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。

(1)第一代頭孢菌素：耐青霉素酶，但不耐β-內(nèi)酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽(yáng)性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。包括頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢唑林。

①頭孢氨芐

【結(jié)構(gòu)】C-7位氨基上為苯甘氨酸側(cè)鏈，C-3位乙酰氧甲基換成甲基。

【作用】半合成頭孢菌素藥物，酸性條件下穩(wěn)定，可口服。

②頭孢唑林

【結(jié)構(gòu)】C-3位甲基上連5-甲基-2-巰基-1，3，4-噻二唑雜環(huán)，C-7位氨基上連四氮唑乙?；ǔｂc鹽注射給藥。

(2)第二代頭孢菌素：對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)革蘭陰性菌的作用較第一代強(qiáng)，抗革蘭陽(yáng)性菌的作用較第一代低。包括頭孢克洛、頭孢呋辛和頭孢呋辛酯。

①頭孢克洛

【結(jié)構(gòu)】頭孢氨芐的C-3位甲基以鹵素替代，可口服的半合成頭孢菌素。

【性質(zhì)】由于氯原子的親脂性比甲基強(qiáng)，口服吸收好。

②頭孢呋辛

【結(jié)構(gòu)】C-7位氨基連有順式的甲氧肟基酰基側(cè)鏈，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定;C-3位為氨基甲酸酯，改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。

【性質(zhì)】頭孢呋辛的極性較大，其鈉鹽可供注射。

(3)第三代頭孢菌素：7位氨基側(cè)鏈多連接2-氨基噻唑-α-甲氧亞氨基乙?；瑢?duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，抗菌譜更廣，對(duì)革蘭陰性菌的活性強(qiáng)，但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng)。包括頭孢哌酮、頭孢曲松。

①頭孢哌酮

【結(jié)構(gòu)】C-3位甲基上引入硫代甲基四氮唑雜環(huán)，可提高其抗菌性并顯示良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，血中濃度較高;C-7位將頭孢羥氨芐的氨基上引入乙基哌嗪二酮側(cè)鏈，抗菌活性提高。

②頭孢曲松

【結(jié)構(gòu)】C-3位上引入酸性較強(qiáng)的6-羥基-1，2，4-三嗪-5-酮，獨(dú)特的非線(xiàn)性劑量依賴(lài)性藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。

【作用】以鈉鹽注射給藥，可廣泛分布全身組織和體液，可通過(guò)腦膜，在腦脊液中達(dá)到治療濃度。

(4)第四代頭孢菌素：在第三代的基礎(chǔ)上3位引入季銨基團(tuán)，例如頭孢匹羅和頭孢吡肟。季銨基團(tuán)含有正電荷，能迅速穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生高度活性;對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，穿透力強(qiáng)。

【頭孢類(lèi)總結(jié)】

A.共性：β內(nèi)酰胺環(huán)+氫化噻嗪(3位和側(cè)鏈取代基不同)

B.1代：頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑林(噻二唑、四氮唑)

2代：頭孢克洛(Cl)、頭孢呋辛(氨基甲酸酯、甲氧肟)

3代：頭孢哌酮(四氮唑、哌嗪酮酸)、頭孢曲松(三嗪、氨基噻唑、甲氧肟)

4代：頭孢匹羅、頭孢吡肟(季銨、氨基噻唑、甲氧肟)

C.1代～3代：對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性↑，G-作用↑，G+作用↓

4代：對(duì)β內(nèi)酰胺酶超穩(wěn)定，對(duì)G+，G-菌都有高度活性

3.其他β-內(nèi)酰胺類(lèi)

(1)氧青霉烷類(lèi)

克拉維酸

【結(jié)構(gòu)】由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化異?唑環(huán)駢合而成。

【性質(zhì)】張力比青霉素大，易接受β-內(nèi)酰胺酶中親核基團(tuán)，如羥基、氨基的進(jìn)攻，進(jìn)行不可逆的烷化，使β-內(nèi)酰胺酶徹底失活。

【作用】一種“自殺性”的酶抑制劑，β-內(nèi)酰胺酶的不可逆抑制劑。臨床使用克拉維酸和阿莫西林組成的復(fù)方制劑。

2)青霉烷砜類(lèi)

包括：舒巴坦、舒他西林、舒巴坦頭孢哌酮復(fù)方制劑、他唑巴坦。

①舒巴坦

【作用】青霉烷砜類(lèi)代表藥物，廣譜、不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。其活性比克拉維酸低，但穩(wěn)定性卻強(qiáng)得多。

②舒他西林

【結(jié)構(gòu)】氨芐西林與舒巴坦按1：1的形式以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物。

③他唑巴坦：不可逆競(jìng)爭(zhēng)性β內(nèi)酰胺酶抑制劑。

(3)碳青霉烯類(lèi)：

①亞胺培南

【結(jié)構(gòu)】去S為二氫吡咯環(huán)，3位S末端N-亞胺甲基，增加穩(wěn)定性;

【作用】單獨(dú)使用時(shí)，受腎肽酶分解失活，需和酶抑制劑西司他丁鈉合用。

②美羅培南

【結(jié)構(gòu)】4位甲基的廣譜碳青霉烯類(lèi)抗生素

【作用】不被腎肽酶分解，使用時(shí)不需并用酶抑制劑。

4)單環(huán)β-內(nèi)酰胺類(lèi)

氨曲南

【結(jié)構(gòu)】N原子上連有強(qiáng)吸電子磺酸基團(tuán)，有利于β-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi);C-2位的α-甲基可增加氨曲南對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。

【作用】全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素。

考點(diǎn)二：氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物

【此類(lèi)共性】氨基糖+氨基醇→苷;呈堿性(多氨基);水溶性較高(含多羥基);旋光性;耳、腎毒性;耐藥性(產(chǎn)生鈍化酶)。

氨基糖苷類(lèi)抗生素主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龍霉素和核糖霉素。

阿米卡星

【結(jié)構(gòu)】卡那霉素分子鏈霉胺部分引入氨基羥丁?；鶄?cè)鏈。阿米卡星結(jié)構(gòu)中所引入的α-羥基酰胺結(jié)構(gòu)含有手性，為L(zhǎng)-(-)型;若為D(+)型抗菌活性大為降低;若為DL(±)型抗菌活性降低一半。

【作用】引入基團(tuán)產(chǎn)生的立體障礙，降低了對(duì)鈍化酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性。對(duì)卡那霉素有耐藥的銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌均有顯著作用。

考點(diǎn)三：大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

由鏈霉菌產(chǎn)生的一類(lèi)顯弱堿性的抗生素，結(jié)構(gòu)特征為含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。通過(guò)內(nèi)酯環(huán)上羥基與去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性苷。大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素主要有紅霉素、麥迪霉素和螺旋霉素等。

(1)紅霉素

【結(jié)構(gòu)】是由紅色鏈絲菌產(chǎn)生的抗生素, 紅霉內(nèi)酯環(huán)為14個(gè)原子的大環(huán)。

【性質(zhì)】紅霉素水溶性較小,只能口服,但在酸中不穩(wěn)定,易被胃酸破環(huán)。

(2)琥乙紅霉素

【作用】在體內(nèi)可水解釋放出紅霉素而起抗菌作用。為口服紅霉素的替代品種，無(wú)味。

(3)克拉霉素

【結(jié)構(gòu)】紅霉素C-6位羥基的甲基化產(chǎn)物。6位羥基甲基化以后，使紅霉素C-9羰基無(wú)法形成半縮酮而增加其在酸中穩(wěn)定性。

(4)羅紅霉素

【結(jié)構(gòu)】修飾紅霉素C-9羰基，可阻止C-6羥基與C-9羰基縮合。

【作用】化學(xué)穩(wěn)定性好，口服吸收迅速，具最佳的治療指數(shù)，副作用小，抗菌作用比紅霉素強(qiáng)6倍，肺組織濃度較高。

(5)阿奇霉素

【結(jié)構(gòu)】將紅霉素肟經(jīng)貝克曼重排后得到的擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物，再經(jīng)過(guò)還原，N-甲基化等反應(yīng)，將氮原子引入到大環(huán)內(nèi)酯骨架中制得的第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮原子的15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。

【性質(zhì)】阿奇霉素堿性增大，具有獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，吸收后可被轉(zhuǎn)運(yùn)到感染部位，達(dá)到很高的組織濃度，一般可比細(xì)胞外濃度高300倍。

考點(diǎn)四：四環(huán)素類(lèi)抗菌藥物

1.結(jié)構(gòu)特征

由放線(xiàn)菌產(chǎn)生以氫化并四苯為基本骨架的一類(lèi)廣譜抗生素。含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，均為兩性化合物，利用4位α-二甲氨基的堿性，制備鹽酸鹽。天然四環(huán)素類(lèi)藥物有金霉素、土霉素和四環(huán)素。

2.理化性質(zhì)

(1)在干燥條件下固體比較穩(wěn)定，但遇日光可變色，酸性及堿性條件均不穩(wěn)定。

脫水反應(yīng)：酸性條件下，C-6羥基與C-5α氫發(fā)生反式消除，生成橙黃色脫水物。

差向異構(gòu)化：酸性條件下，C-4二甲氨基發(fā)生可逆性的異構(gòu)化反應(yīng)，生成差向異構(gòu)體，其活性極低，且毒性較大。差向異構(gòu)化發(fā)生的程度：金霉素>四環(huán)素>土霉素。

開(kāi)環(huán)反應(yīng)：堿性條件下，C-6羥基與C-11羰基形成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。

(2)結(jié)構(gòu)中羥基、烯醇基及羰基與金屬離子絡(luò)合。

與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽;與鐵離子形成紅色絡(luò)合物;與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。四環(huán)素類(lèi)藥物能和鈣離子形成螯合物，沉積在骨骼和牙齒上使牙齒變黃，故孕婦和嬰幼兒應(yīng)禁用或慎用。

(3)代表藥物

①多西環(huán)素

【結(jié)構(gòu)】除去土霉素6位羥基所得，穩(wěn)定性提高。

②鹽酸米諾環(huán)素

【結(jié)構(gòu)】四環(huán)素脫去6位甲基和6位羥基，同時(shí)在7位引入二甲氨基得到的衍生物。

【作用】對(duì)酸很穩(wěn)定，口服吸收很好，目前治療中活性最好的四環(huán)素類(lèi)藥物。

考點(diǎn)五：喹諾酮類(lèi)抗菌藥(2015年C型題，2017年B型題，共3分)

1.結(jié)構(gòu)特征

①母核：1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸。

②靶點(diǎn)：DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。

③藥效團(tuán)：3位羧基和4位羰基(必需)。

④副作用：3羧4酮-極易和金屬離子絡(luò)合;8位F-光毒性。

2.代表藥物

典型藥物有諾氟沙星，環(huán)丙沙星，左氧氟沙星，洛美沙星，加替沙星及莫西沙星等。

(1)諾氟沙星

【結(jié)構(gòu)】第一個(gè)在喹諾酮分子引入氟原子的藥物，6位引入的氟原子，7位哌嗪基。

【性質(zhì)】6位氟原子增加喹諾酮藥物與靶酶DNA聚合酶作用和增加進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞的通透性，使抗菌活性增加;7位哌嗪基的堿性，使整個(gè)分子堿性和水溶性增加，抗菌活性增加。

(2)鹽酸環(huán)丙沙星

【結(jié)構(gòu)】諾氟沙星分子中1位乙基被環(huán)丙基取代，具有最低抑菌濃度。

(3)左氧氟沙星

【結(jié)構(gòu)】喹諾酮1位和8位成環(huán)，含手性碳原子，藥用為左旋體，這源于其對(duì)DNA螺旋酶的抑制作用和抗菌作用大于右旋異構(gòu)體。

臨床也用外消旋體氧氟沙星，左氧氟沙星較氧氟沙星相比的優(yōu)點(diǎn)：①活性為氧氟沙星的2倍;②水溶性好，為氧氟沙星的8倍，更易制成注射劑;③毒副作用小，為喹諾酮類(lèi)抗菌藥已上市中的最小者。

(4)洛美沙星

【結(jié)構(gòu)】6位和8位同時(shí)引入兩個(gè)氟原子，并在7位引入3-甲基哌嗪。

【性質(zhì)】8位氟原子可提高口服生物利用度，但可增加其光毒性;7位取代基3-甲基哌嗪，可延長(zhǎng)消除半衰期，可一天給藥一次。

(5)莫西沙星

【結(jié)構(gòu)】8-甲氧基喹諾酮類(lèi)抗菌藥。8-甲氧基使莫西沙星具有對(duì)革蘭陽(yáng)性菌高活性和耐藥突變的低選擇性;對(duì)光穩(wěn)定且潛在光毒性很低。7位二氮雜環(huán)取代使其耐藥性降低。

【作用】具有廣譜抗菌活性，莫西沙星在體外顯示出對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌、抗酸菌，及非典型微生物如支原體、衣原體和軍團(tuán)菌菌有抗菌活性。臨床適應(yīng)證為治療患有上呼吸道和下呼吸道感染的成人(≥18歲)。

考點(diǎn)六：磺胺類(lèi)抗菌藥物(2017年B型題，共1分)

磺胺類(lèi)藥物的基本結(jié)構(gòu)：對(duì)氨基苯磺酰胺。

對(duì)氨基苯磺酰胺為必需結(jié)構(gòu)，須能被酶分解或還原為游離氨基才有效?；前奉?lèi)藥物的作用靶點(diǎn)是細(xì)菌的二氫蝶酸合成酶(DHFAS)，使其不能充分利用對(duì)氨基苯甲酸合成葉酸。

(1)甲氧芐啶(TMP)

【作用】抗菌增效劑，二氫葉酸還原酶可逆性抑制劑，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制其生長(zhǎng)繁殖。

【聯(lián)合用藥】磺胺類(lèi)藥物能阻斷二氫葉酸的合成，甲氧芐啶能阻斷二氫葉酸還原成四氫葉酸。二者合用，可產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，使細(xì)菌體內(nèi)葉酸代謝受到雙重阻斷，抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。

(2)磺胺甲噁唑(又名新諾明，磺胺甲基異噁唑(SMZ))

【作用】抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌具有抗菌活性。吸收或排泄緩慢。與抗菌增效劑甲氧芐啶(TMP)按5：1比例配伍合用，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。

(3)磺胺嘧啶

【作用】進(jìn)入腦脊液的濃度超過(guò)血藥濃度一半可達(dá)到治療濃度?；前粪奏し肿佑休^強(qiáng)酸性，可制成鈉鹽和銀鹽，磺胺嘧啶銀鹽可預(yù)防和治療重度燒傷的感染。

考點(diǎn)七：抗結(jié)核分枝桿菌藥

代表藥物異煙肼及其腙的衍生物。

(1)異煙肼

【結(jié)構(gòu)】以吡啶為母體，在4位上連有甲酰肼或異煙酸和水合肼的形成酰肼，其分子中的酰肼基可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合。

【代謝】異煙肼在包括病灶在內(nèi)的各種組織中均能很好吸收，大部分代謝為失活物質(zhì)。異煙肼的其他代謝物為異煙酸和肼;另一種水解產(chǎn)物為乙酰肼，是在使用異煙肼治療時(shí)產(chǎn)生肝毒性的原因，乙酰肼被認(rèn)為是CYP450的底物。形成的活性中間體羥胺，進(jìn)一步生成活性的乙酰化劑乙?；杂苫梢詫⒏蔚鞍滓阴；?，導(dǎo)致肝壞死。

(2)吡嗪酰胺

【作用】是煙酰胺的生物電子等排體;具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點(diǎn)。

(3)乙胺丁醇

【結(jié)構(gòu)】含兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳，分子呈對(duì)稱(chēng)性?xún)H有3個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體12倍，為左旋體的200-500倍，藥用右旋體。

考點(diǎn)八：抗真菌藥

咪唑類(lèi)抗真菌藥物的代表藥物為噻康唑、益康唑、酮康唑等;三氮唑類(lèi)代表藥物有氟康唑、伏立康唑和伊曲康唑等。

(1)氟康唑

【結(jié)構(gòu)】含2個(gè)弱堿性的三氮唑環(huán)和1個(gè)親脂性的2，4-二氟苯基，具有一定的水溶性。

(2)伊曲康唑

【結(jié)構(gòu)】含1，2，4-三氮唑和1，3，4-三氮唑，且分別位于苯基取代哌嗪兩端，脂溶性較強(qiáng)，因此在體內(nèi)某些臟器組織中濃度較高。

【代謝】在體內(nèi)代謝產(chǎn)生羥基伊曲康唑，活性比伊曲康唑強(qiáng)，但半衰期短。

(3)伏立康唑

【結(jié)構(gòu)】三氮唑、氟代嘧啶。

【作用】是為改善氟康唑水溶性設(shè)計(jì)得到衍生物，具有廣譜性抗真菌藥物。

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