2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥二》重要考點(diǎn)歸納：第十三章第一節(jié)

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第十三章 抗腫瘤藥

第一節(jié) 直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物

考點(diǎn)一：直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物分類(lèi)

(1)破壞DNA的烷化劑：環(huán)磷酰胺、白消安、司莫司汀、氮芥。

(2)破壞DNA的鉑類(lèi)化合物：順鉑、卡鉑。

(3)破壞DNA的抗生素類(lèi)藥物：博來(lái)霉素、絲裂霉素。

(4)拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：羥喜樹(shù)堿、依立替康。

考點(diǎn)二：破壞DNA的烷化劑(2016年A型題、X型題，共2分)

(一)作用特點(diǎn)

1.氮芥是最早應(yīng)用的烷化劑，主要用于惡性淋巴瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病;也可用于惡性腫瘤特別是小細(xì)胞肺癌所致的上腔靜脈綜合征。

2.環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，對(duì)惡性淋巴瘤療效顯著。

3.卡莫司汀脂溶性大，能透過(guò)血-腦屏障進(jìn)入腦組織，可用于原發(fā)性腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膜白血病等。

4.烷化劑幾乎具有細(xì)胞毒類(lèi)藥所有典型的不良反應(yīng)，骨髓功能抑制為最為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。

5.在藥物特異性不良反應(yīng)中，環(huán)磷酰胺可出現(xiàn)出血性膀胱炎。

6.所有的烷化劑都是通過(guò)與細(xì)胞中DNA發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，屬于細(xì)胞毒性藥物。

7.烷化劑可損害任何細(xì)胞增殖周期的DNA，因此屬于細(xì)胞增殖周期非特異性抑制劑。

(二)典型不良反應(yīng)

1.骨髓功能抑制：表現(xiàn)在白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白下降。除長(zhǎng)春新堿和博來(lái)霉素外幾乎所有的細(xì)胞毒藥，均可導(dǎo)致骨髓抑制。

2.口腔黏膜反應(yīng)常見(jiàn)癥狀有咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎。抗腫瘤藥所引起的脫發(fā)幾乎在l或2周后可發(fā)生。

3.化療可誘導(dǎo)高尿酸血癥，且與急性腎衰竭有關(guān)。

4.大多數(shù)細(xì)胞毒類(lèi)藥都有致畸性，對(duì)妊娠及哺乳期婦女禁用。

5.出血性膀胱炎是泌尿系統(tǒng)毒性的表現(xiàn)，使用異環(huán)磷酰胺及大劑量環(huán)磷酰胺時(shí)會(huì)出現(xiàn)。

(三)用藥監(jiān)護(hù)

1.骨髓功能抑制

骨髓功能抑制常出現(xiàn)在給藥后的7-10日，因此，在一次治療前必須檢查外周末梢血象。如骨髓功能尚未恢復(fù)，應(yīng)酌情減少用藥劑量或推遲治療時(shí)間。對(duì)中性白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少或由此帶來(lái)的發(fā)熱患者，應(yīng)當(dāng)使用重組粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，必要時(shí)考慮給予抗菌藥物治療。

2.應(yīng)對(duì)口腔黏膜反應(yīng)

抗腫瘤藥的細(xì)胞毒性首先損傷上皮細(xì)胞，導(dǎo)致口腔黏膜反應(yīng)，如咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎。黏膜反應(yīng)是腫瘤化療中常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，應(yīng)對(duì)口腔潰瘍的措施有：

(1)進(jìn)行有效口腔護(hù)理(常用3%碳酸氫鈉、1.5%過(guò)氧化氫、0.1%氯己定溶液漱口)。

(2)真菌感染應(yīng)用制霉素液漱口。

(3) 局部應(yīng)用硫糖鋁-利多卡因-苯海拉明組成的糊劑，并應(yīng)用氯己定口腔潰瘍膜、口腔潰瘍軟膏。

3.抗腫瘤藥藥液外滲時(shí)的應(yīng)對(duì)

(1)當(dāng)化療藥滲漏時(shí)，應(yīng)即停止注射。

(2)根據(jù)化療藥的特性采取相應(yīng)的防治措施。一般可用 1%普魯卡因注射液局部封閉，局部進(jìn)行冷敷(禁忌熱敷)，以減輕皮膚壞死的機(jī)會(huì)。

(3)局部使用解毒劑是化療藥外滲處理的重要環(huán)節(jié)，根據(jù)藥物滲出量和范圍做局部皮下封閉，即有疼痛或腫脹區(qū)域行多點(diǎn)注射：①地塞米松加利多卡因局部封閉，減輕局部疼痛和炎癥反應(yīng);②給予氫化可的松琥珀酸鈉或 5%碳酸氫鈉加地塞米松，局部靜脈注射或滲漏部位多處皮下注射;③透明質(zhì)酸酶加 0.9%氯化鈉注射液局部注射或透明質(zhì)酸酶加地塞米松加5%利多卡因局部注射。

4.應(yīng)用環(huán)磷酰胺應(yīng)監(jiān)護(hù)膀胱毒性

環(huán)磷酰胺的水解物丙烯醛可刺激膀胱，大劑量使用，缺乏有效預(yù)防措施時(shí)，可致出血性膀胱炎，表現(xiàn)為少尿、血尿、蛋白尿。 (1)應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)患者多飲水，大劑量應(yīng)用時(shí)應(yīng)水化、補(bǔ)液利尿，以保障足量的液體和尿量。為預(yù)防白血病及淋巴瘤患者出現(xiàn)尿酸性腎病，可大量補(bǔ)液、堿化尿液和給予別嘌醇。為防止水中毒，可同時(shí)給予呋塞米。(2)美司鈉可防止膀胱毒性的發(fā)生，常規(guī)用于環(huán)磷酰胺的治療過(guò)程，一般靜脈注射。

(四)主要藥品

環(huán)磷酰胺

【適應(yīng)證】用于惡性淋巴瘤、急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、肺癌、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、神經(jīng)母細(xì)胞癌、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤。

塞替派

【適應(yīng)證】用于乳腺癌、卵巢癌、癌性體腔積液的腔內(nèi)注射、膀胱癌的局部灌注、胃腸道腫瘤。

考點(diǎn)三：破壞DNA的鉑類(lèi)化合物(2016年A型題，共1分)

(一)作用特點(diǎn)

1.鉑類(lèi)化合物可與DNA結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)與功能。

2.鉑類(lèi)化合物的抗瘤譜非常廣泛，常用鉑類(lèi)化合物有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。

順鉑是非小細(xì)胞肺癌、頭頸部及食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤、骨肉瘤及軟組織肉瘤等實(shí)體瘤的首選藥之一;

卡鉑抗瘤譜與順鉑類(lèi)似，多用于非小細(xì)胞肺癌、頭頸部及食管癌、卵巢癌等;

奧沙利鉑是胃腸道癌的常用藥，是結(jié)直腸癌的首選藥之一。

(二)典型不良反應(yīng)

消化道反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹瀉)、腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性、低鎂血癥、骨髓功能抑制、過(guò)敏反應(yīng)。

1.順鉑：惡心、嘔吐、腎毒性和耳毒性較重，骨髓功能抑制相對(duì)較輕。

2.卡鉑：骨髓抑制比順鉑嚴(yán)重，其他較輕。

3.奧沙利鉑的神經(jīng)毒性(包括感覺(jué)周?chē)窠?jīng)病)是劑量依賴(lài)性的，在累積量超過(guò) 800mg/m2 時(shí)，在部分患者可導(dǎo)致永久性感覺(jué)異常和功能障礙。

(三)用藥監(jiān)護(hù)

1.關(guān)注順鉑所致的腎毒性

腎毒性是大劑量順鉑化療最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。 應(yīng)對(duì)措施有：

(1)化療時(shí)嚴(yán)格按醫(yī)囑用藥，用藥后及時(shí)給予利尿劑，一日水?dāng)z入量維持在3000—3500ml，使尿量維持在2500ml 以上。

(2)定期監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)、腎功能，同時(shí)觀察24h尿量及尿液顏色，鼓勵(lì)患者多飲水，促進(jìn)毒物排泄，以防尿酸結(jié)晶形成造成腎功能損害。

(3)必要時(shí)給予碳酸氫鈉堿化尿液和別嘌醇，抑制尿酸形成，監(jiān)測(cè)尿液的酸堿度，pH 保持在 6.5-7 之間，準(zhǔn)確記錄 24h 尿量，密切觀察尿量變化。

(4)腎功能不全者慎用。

2.應(yīng)用卡鉑應(yīng)監(jiān)護(hù)骨髓造血功能等

(1)有明顯骨髓功能抑制和肝腎功能不全者、對(duì)順鉑或其他鉑化合物過(guò)敏者、對(duì)甘露醇過(guò)敏者、妊娠及哺乳期婦女禁用。水痘、帶狀皰疹、感染、腎功能不全及老年患者慎用。

(2)用藥前應(yīng)監(jiān)測(cè)血象及肝腎功能，治療期間至少每周檢查1次白細(xì)胞計(jì)數(shù)與血小板。

(3)用藥期間，應(yīng)隨訪監(jiān)測(cè)：①聽(tīng)力;②神經(jīng)功能;③血尿素氮、肌酐清除率與血肌酐測(cè)定;④血細(xì)胞比容，血紅蛋白測(cè)定，白細(xì)胞計(jì)數(shù)分類(lèi)與血小板計(jì)數(shù);⑤血清鈣、鎂、鉀、鈉含量的測(cè)定。

3.仔細(xì)監(jiān)測(cè)奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性

(1)每一次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查。

(2)如患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(感覺(jué)障礙、痙攣)，需適當(dāng)調(diào)整奧沙利鉑的劑量。

(3)應(yīng)告知患者治療停止后，周?chē)杏X(jué)神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部中度感覺(jué)異?；蛴绊懭粘；顒?dòng)的感覺(jué)異?？赡艹掷m(xù)3年以上。

(4)由于遇冷可加重奧沙利鉑的神經(jīng)毒性，甚至可因咽喉痙攣而致嚴(yán)重后果，在臨床使用奧沙利鉑期間及其后一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)避免受涼。

4.注意選擇適宜的溶劑

卡鉑和奧沙利鉑在葡萄糖溶液中穩(wěn)定，使用中應(yīng)采用 5%葡萄糖注射液溶解輸注;順鉑在0.9%氯化鈉注射液中更為穩(wěn)定，同時(shí)應(yīng)注意避光，以保證藥物的穩(wěn)定性，大劑量應(yīng)用時(shí)，需要加強(qiáng)水化和利尿。

(四)主要藥品

順鉑

【適應(yīng)證】用于小細(xì)胞與非小細(xì)胞癌、睪丸癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、肉瘤、頭頸部腫瘤及各種鱗狀上皮癌和惡性淋巴瘤。

奧沙利鉑

【適應(yīng)證】用于經(jīng)過(guò)氟尿嘧啶治療失敗后的結(jié)、直腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可單獨(dú)或聯(lián)合氟尿嘧啶使用。

卡鉑

【適應(yīng)證】用于卵巢癌、小細(xì)胞癌、非小細(xì)胞癌、頭頸部鱗癌、食管癌、精原細(xì)胞瘤、膀胱癌、間皮瘤等。

考點(diǎn)四：破壞DNA的抗生素(2017年A型題，共1分)

(一)作用特點(diǎn)

破壞 DNA 的抗生素類(lèi)抗腫瘤藥有絲裂霉素和博來(lái)霉素。絲裂霉素的作用機(jī)制與烷化劑相同，博來(lái)霉素可使DNA單鏈斷裂而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

(二)典型不良反應(yīng)

1.絲裂霉素：十分常見(jiàn)的是骨髓功能抑制。

2.博來(lái)霉素：常見(jiàn)間質(zhì)性肺炎(肺毒性)。

(三)用藥監(jiān)護(hù)

1.應(yīng)用絲裂霉素需監(jiān)護(hù)肝腎損害

2.注意博來(lái)霉素的肺毒性

(1)博來(lái)霉素所致間質(zhì)性肺炎，捻發(fā)音是最初出現(xiàn)的體征，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)立即停藥，按特發(fā)性肺纖維化處置，給予糖皮質(zhì)激素及抗生素預(yù)防繼發(fā)感染。

(2)肺功能基礎(chǔ)較差者，間質(zhì)性肺炎化出現(xiàn)頻率較高。

(3)用藥過(guò)程中出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、活動(dòng)性呼吸困難等，應(yīng)立即停藥。 進(jìn)行胸部X線檢查、血?dú)夥治?、?dòng)脈氧分壓、一氧化碳擴(kuò)散度等相關(guān)檢查。隨后 2 個(gè)月定期檢查。

(4)血?dú)夥治?、?dòng)脈氧分壓等每周檢查 1次，持續(xù) 2周以上。出現(xiàn)下降時(shí)應(yīng)立即停藥。

(四)主要藥品

絲裂霉素

【適應(yīng)證】用于胃癌、結(jié)腸及直腸癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、官頸癌、官體癌、乳腺癌、頭頸區(qū)腫瘤、膀胱腫瘤。

博來(lái)霉素

【適應(yīng)證】用于皮膚惡性腫瘤、頭頸部腫瘤(頜癌、舌癌、唇癌、咽部癌、口腔癌等)、肺癌(尤其是原發(fā)和轉(zhuǎn)移性鱗癌)、食管癌、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤、淋巴肉瘤、何杰金瘤)、子宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌。

考點(diǎn)五：拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑

(一)作用特點(diǎn)

1.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑是直接抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶，阻止DNA復(fù)制及抑制 RNA 合成。

2.拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑——依立替康、拓?fù)涮婵?、羥喜樹(shù)堿

喜樹(shù)堿：有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對(duì)消化道腫瘤(如胃癌、結(jié)腸直腸癌)、肝癌、膀胱癌和白血病等有較好的療效。但是毒性比較大，主要表現(xiàn)為尿頻、尿痛和血尿等。

3.拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑——依托泊苷、替尼泊苷

①依托泊苷：化療指數(shù)較高，是小細(xì)胞肺癌化療首選藥;對(duì)單核細(xì)胞白血病有效。

②替尼泊苷：可透過(guò)血-腦屏障，腦瘤的首選藥。

(二)典型不良反應(yīng)

1.羥喜樹(shù)堿：尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脫發(fā)。

2.依立替康：遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少為依立替康的劑量限制性毒性。

3.依托泊苷：骨髓抑制、口腔炎、脫發(fā)、低血壓及喉痙攣。

(三)用藥監(jiān)護(hù)

1.監(jiān)護(hù)由依立替康所致的遲發(fā)性腹瀉

抗腹瀉治療：可給予高劑量的洛哌丁胺(2mg/2h)，這種治療需持續(xù)到最后一次稀便結(jié)束后12h，中途不得更改劑量。洛哌丁胺有導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的危險(xiǎn)，所有患者以此劑量用藥不得少于12h，但也不得連續(xù)使用超過(guò)48h。

當(dāng)腹瀉合并嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥時(shí)，應(yīng)用廣譜抗生素預(yù)防性治療。

2.應(yīng)用依立替康期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血象

應(yīng)用依立替康治療期間，每周應(yīng)查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(體溫>38℃，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≤0.1×109/L)，應(yīng)立即住院靜脈滴注廣譜抗菌藥物治療。

若出現(xiàn)急性膽堿能綜合征(早發(fā)性腹瀉及其他不同癥狀如出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎)，應(yīng)使用硫酸阿托品治療。對(duì)氣喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎。對(duì)有急性、嚴(yán)重的膽堿能綜合征患者，下次使用本品時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。使用本品24h內(nèi)，有可能出現(xiàn)頭暈及視物障礙，請(qǐng)勿駕車(chē)或操作機(jī)械。

(四)主要藥品

羥喜樹(shù)堿

【適應(yīng)證】用于胃癌、結(jié)腸及直腸癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宮頸癌、官體癌、乳腺癌、頭頸區(qū)腫瘤、膀胱腫瘤。

伊立替康

【適應(yīng)證】用于晚期大腸癌，可與氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合用，單獨(dú)用藥氟尿嘧啶化療方案失敗者。

依托泊苷

【適應(yīng)證】用于治療小細(xì)胞及非小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤、惡性生殖細(xì)胞瘤、白血病、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、卵巢瘤、胃癌及食管癌。

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