2019執(zhí)業(yè)藥師《藥學(xué)專業(yè)知識(shí)一》講義及例題:第十一章
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第十一章 常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用
第一節(jié) 精神與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病用藥
鎮(zhèn)靜與催眠藥:苯二氮(艸卓)類與非苯二氮(艸卓)類
抗癲癇藥物:巴比妥類與二苯并氮(艸卓)類
抗精神病藥物:吩噻嗪類、其他三環(huán)類、其他類
抗抑郁藥:NE重?cái)z取抑制劑與5-HT重?cái)z取抑制劑
鎮(zhèn)痛藥:天然生物堿類、哌啶類、氨基酮類、其他合成類
一、鎮(zhèn)靜與催眠藥:苯二氮(艸卓)類和非苯二氮(艸卓)類
1.苯二氮(艸卓)類:基本結(jié)構(gòu)含A、B、C三個(gè)環(huán),如地西泮。
(1)A環(huán)和C環(huán):引入吸電子取代基,活性增強(qiáng)。如硝西泮、氯硝西泮、氟西泮和氟地西泮。
(2)B環(huán):引入羥基可增加極性,易與葡萄糖醛酸結(jié)合排出體外,更加安全,如奧沙西泮。
(3)1,2位并上三唑環(huán):代謝穩(wěn)定性增加;且與受體的親和力提高,活性顯著增加。如艾司唑侖、阿普唑侖和三唑侖。
2.非苯二氮(艸卓)類:唑吡坦(咪唑并吡啶結(jié)構(gòu));佐匹克隆(吡咯酮結(jié)構(gòu),右旋體為艾司佐匹克隆)。
二、抗癲癇藥物:巴比妥類和二苯并氮(艸卓)類
1.巴比妥類:環(huán)丙二酰脲(巴比妥酸)。
巴比妥酸無(wú)治療作用,5,5-二取代類化合物才有效。
戊巴比妥、司可巴比妥:中、短效型催眠藥。
硫噴妥:2位碳上氧原子被硫取代,解離度增大,脂溶性增加。起效快,但持續(xù)時(shí)間短。
苯妥英鈉:飽和代謝動(dòng)力學(xué)。
磷苯妥英鈉:苯妥英的磷酸酯類前藥,肌肉注射吸收迅速。
2.二苯并氮(艸卓)類:卡馬西平(最初治療三叉神經(jīng)痛)、奧卡西平(卡馬西平的10-酮基衍生物)。
三、抗精神病藥物:吩噻嗪類、其他三環(huán)類和其他結(jié)構(gòu)類
1.吩噻嗪類:基本結(jié)構(gòu)硫氮雜蒽母核。氯丙嗪,治療以興奮癥為主的精神病,主要副作用是錐體外系作用?;颊叻寐缺汉?,遇光會(huì)分解,故皮膚會(huì)產(chǎn)生紅疹,稱光毒化過(guò)敏反應(yīng)。
結(jié)構(gòu)改造:
抗精神病活性與2位取代基的吸電子性能成正比。
2位乙?;〈山档投拘?,如乙酰丙嗪作用弱,毒性低。
吩噻嗪母核氮原子以哌嗪側(cè)鏈取代,如奮乃靜、氟奮乃靜。
氟奮乃靜的作用時(shí)間只能維持一天,其長(zhǎng)鏈脂肪酸酯類的前藥庚氟奮乃靜,可使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。
2.其他三環(huán)類藥物
吩噻嗪(硫氮雜蒽)環(huán)上N被C取代,得到噻噸(硫雜蒽)。
氯普噻噸、珠氯噻醇、氟哌噻噸。
將吩噻嗪分子的硫原子或氮原子以甲亞胺基取代,得到二苯并二氮(艸卓)類和二苯并硫氮(艸卓)類藥物,代表藥物氯氮平和氯噻平。
3.其他結(jié)構(gòu)藥物
利培酮和齊拉西酮:運(yùn)用駢合原理設(shè)計(jì)的非經(jīng)典抗精神病藥。
四、抗抑郁藥
2類:去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑和5-羥色胺重?cái)z取抑制劑。
1.去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑
(1)二苯并氮(艸卓)類:丙米嗪、氯米帕明。
(2)二苯并庚二烯類:阿米替林及其活性代謝產(chǎn)物去甲替林。
(3)二苯并噁嗪類:多塞平。兩個(gè)幾何異構(gòu)體:E型(trans-)和Z型(cis-)。85:15的E型和Z型異構(gòu)體混合物。E型抑制去甲腎上腺素重?cái)z取活性強(qiáng);Z型抑制5-羥色胺重?cái)z取活性強(qiáng)。
2.5-羥色胺(5-HT)重?cái)z取抑制劑:氟西汀及去甲氟西汀。
氟西汀口服吸收良好,生物利用度為100%。去甲氟西汀的半衰期很長(zhǎng),為330小時(shí),藥物蓄積及排泄緩慢。肝病和腎病患者需考慮氟西汀的用藥安全問(wèn)題。
舍曲林、氯伏沙明和氟伏沙明。
文拉法辛:屬5-羥色胺/去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑,小劑量主要抑制5-HT重?cái)z取,大劑量對(duì)5-HT和NE重?cái)z取均有抑制作用。
西酞普蘭與艾司西酞普蘭(西酞普蘭的S-對(duì)映體)。
帕羅西汀:顯示非線性藥動(dòng)學(xué)特征。
五、鎮(zhèn)痛藥:按來(lái)源分天然和合成鎮(zhèn)痛藥。
嗎啡受體活性部位模型,主要結(jié)合點(diǎn):①一個(gè)負(fù)離子部位;②一個(gè)適合芳環(huán)的平坦區(qū);③一個(gè)與烴基鏈相適應(yīng)的凹槽部位。
1.天然生物堿及其類似物
嗎啡:具菲環(huán)結(jié)構(gòu),由5個(gè)環(huán)稠合而成。立體構(gòu)象呈T型。有效構(gòu)型左旋嗎啡,具酸堿性。臨床用鹽酸鹽。
可待因:?jiǎn)岱?位羥基發(fā)生甲基化。鎮(zhèn)痛活性弱,具鎮(zhèn)咳作用。
二乙酰嗎啡(海洛因):?jiǎn)岱?、6位羥基同時(shí)酯化。
烯丙嗎啡和納洛酮:?jiǎn)岱萅-甲基被烯丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基甲基等取代。
羥考酮:阿片受體純激動(dòng)劑。無(wú)劑量限制,鎮(zhèn)痛作用無(wú)封頂效應(yīng),只受限于不能耐受的副作用。
控釋片:治療中、重度疼痛患者。雙相吸收模式:速釋相和緩釋相。減少服藥次數(shù),患者順應(yīng)性好,有利疼痛控制。
藥代特征:由CYP3A代謝成去甲羥考酮和由CYP2D6代謝成羥嗎啡酮,代謝物主要經(jīng)腎臟排泄。老年人的AUC大。女性血漿藥物濃度比男性高。
2.哌啶類
哌替啶:4-苯基哌啶類鎮(zhèn)痛藥,酯鍵特殊性,非前藥??杀谎獫{中的酯酶水解生成無(wú)鎮(zhèn)痛活性的哌替啶酸。
芬太尼:4-苯氨基哌啶類鎮(zhèn)痛藥,親脂性高,易通過(guò)血-腦屏障,起效快,作用強(qiáng)。作用時(shí)間短。
阿芬太尼(易透過(guò)血-腦屏障)、舒芬太尼(輔助麻醉藥)、瑞芬太尼(非前體藥物)。
3.氨基酮類(二苯基庚酮類或苯丙胺類):美沙酮。
4.其他合成鎮(zhèn)痛藥:布桂嗪、曲馬多(幾無(wú)成癮性)。
第二節(jié) 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥及抗痛風(fēng)藥
解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥:
對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、貝諾酯
羧酸類非甾體抗炎藥:吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬
非羧酸類非甾體抗炎藥:昔康類與昔布類
抗痛風(fēng)藥:秋水仙堿、丙磺舒、別嘌醇、苯溴馬隆
一、解熱、鎮(zhèn)痛藥
水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥:乙酰水楊酸(阿司匹林),含羧基呈弱酸性。酯鍵水解產(chǎn)生水楊酸。羧酸是必要藥效團(tuán)。環(huán)氧合酶(COX)不可逆抑制劑,抑制血小板凝聚和防止血栓形成。
乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥:對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)。具酰胺鍵,可水解產(chǎn)生對(duì)氨基酚(毒性大),體內(nèi)代謝成具腎毒性和肝毒性的乙酰亞胺醌。乙酰亞胺醌可耗竭谷胱甘肽,引起肝壞死。解毒用含有巰基結(jié)構(gòu)藥物如谷胱甘肽或乙酰半胱氨酸。
貝諾酯:對(duì)乙酰氨基酚+阿司匹林,酯類前藥。
二、非甾體抗炎藥:羧酸類和非羧酸類
1.羧酸類抗炎藥:芳基乙酸和芳基丙酸
(1)芳基乙酸類:吲哚美辛、舒林酸(茚類衍生物,前體藥,體外無(wú)效,體內(nèi)經(jīng)肝代謝還原為有活性的甲硫基化合物)、雙氯芬酸(作用很強(qiáng),非甾體藥物劑量最小)。
(2)芳基丙酸類
布洛芬:(S)-異構(gòu)體活性比(R)-異構(gòu)體強(qiáng)28倍,但以外消旋體上市,因布洛芬在體內(nèi)會(huì)發(fā)生手性異構(gòu)體轉(zhuǎn)化,無(wú)效的(R)-異構(gòu)體可轉(zhuǎn)為有效的(S)-異構(gòu)體。
萘丁美酮(萘普酮):非酸性前體藥物,本身無(wú)環(huán)氧合酶抑制活性,活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸。
2.非羧酸類抗炎藥
含潛在酸性藥效團(tuán)、作用于環(huán)氧合酶-2的藥物。
(1)昔康類:含1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu),分子含烯醇構(gòu)效團(tuán)。吡羅昔康(炎痛昔康)、舒多昔康、美洛昔康。
(2)昔布類:選擇性的COX-2抑制劑,二芳基雜環(huán)類。COX-2選擇性抑制劑塞來(lái)昔布和羅非昔布:三環(huán)結(jié)構(gòu),體積大,呈現(xiàn)選擇性。然而,該類藥物增大心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。
注:兩種環(huán)氧合酶:COX-1(結(jié)構(gòu)酶,空間狹窄)、COX-2(誘導(dǎo)酶,空間寬闊)。
三、抗痛風(fēng)藥
秋水仙堿:天然產(chǎn)物,麗江山慈菇球莖中的生物堿。痛風(fēng)急癥使用。長(zhǎng)期用藥骨髓抑制,胃腸道反應(yīng)是中毒前兆。
丙磺舒:無(wú)抗炎鎮(zhèn)痛作用,用于慢性痛風(fēng)的治療??膳c多種藥物發(fā)生代謝相互作用影響藥效(多數(shù)增效或增加濃度)。
別嘌醇:經(jīng)肝臟代謝為有活性的代謝物別黃嘌呤。
非布索坦
苯溴馬隆
第三節(jié) 呼吸系統(tǒng)疾病用藥
鎮(zhèn)咳藥:可待因(有成癮性),右美沙芬;
祛痰藥:溴己新、氨溴索(溴己新的2步代謝物)、乙酰半胱氨酸(對(duì)乙酰氨基酚解毒)、羧甲司坦;
平喘藥:5類,各類的作用機(jī)制與代表藥物。
一、鎮(zhèn)咳藥:分中樞和外周鎮(zhèn)咳藥。
中樞性鎮(zhèn)咳藥多為嗎啡類似物,作用于阿片受體,具有成癮性,屬特殊管理藥品。
代表藥物可待因(鎮(zhèn)咳作用強(qiáng)而迅速,類似嗎啡。鎮(zhèn)痛作用弱于嗎啡。約有8%代謝成嗎啡,產(chǎn)生成癮性)和右美沙芬(具嗎啡喃結(jié)構(gòu)。主要用于治療干咳。無(wú)鎮(zhèn)痛作用。對(duì)映體左旋美沙芬無(wú)鎮(zhèn)咳作用,卻有鎮(zhèn)痛作用)。
二、祛痰藥
溴己新;
氨溴索:由溴己新代謝而來(lái),分子在體內(nèi)發(fā)生2步代謝:環(huán)己烷羥基化、N-去甲基化;
乙酰半胱氨酸:巰基化合物,作為谷胱甘肽的類似物,用于對(duì)乙酰氨基酚中毒的解毒;
羧甲司坦:黏痰調(diào)節(jié)劑,巰基非游離。
三、平喘藥,共5類
1.β2受體激動(dòng)劑:多具β-苯乙胺結(jié)構(gòu)。沙丁胺醇、特布他林、班布特羅(特布他林的酯前藥)、其他特羅類。
2.影響白三烯的平喘藥:齊留通、色甘酸鈉(肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑,含凱琳結(jié)構(gòu)的苯并吡喃雙色酮。肺吸收8%,口服0.5%,氣霧劑)、曲尼司特(過(guò)敏介質(zhì)阻滯劑)、其他司特類。
3.M膽堿受體拮抗劑:異丙托溴銨和噻托溴銨。含季銨藥效團(tuán),可有效防止該類藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
4.糖皮質(zhì)激素:丙酸倍氯米松(肺吸收,肝代謝,酶解活性降低,倍氯米松無(wú)活性)、丙酸氟替卡松和布地奈德。
5.磷酸二酯酶抑制劑:茶堿(有效濃度與中毒濃度接近,TDM)、氨茶堿(茶堿與乙二胺的復(fù)鹽,增加水溶性,可注射)、其他茶堿類。
第四節(jié) 消化系統(tǒng)疾病用藥
抗?jié)兯帲航M胺H2受體阻斷劑(替丁類)、質(zhì)子泵抑制劑(拉唑類);
解痙藥:莨菪生物堿(阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、丁溴東莨菪堿);
促胃腸動(dòng)力藥:甲氧氯普胺、多潘立酮。
一、抗?jié)兯帲篐2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。
1.組胺H2受體拮抗劑:兩個(gè)藥效團(tuán),堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。雷尼替丁(呋喃環(huán))、西咪替丁(咪唑、硫醚四原子鏈和末端取代胍。A型晶生物利用度及療效最佳)、法莫替丁(胍基取代的噻唑環(huán))、尼扎替丁(噻唑環(huán))、羅沙替丁(前藥羅沙替丁乙酸酯)。
2.質(zhì)子泵抑制劑:吡啶環(huán)、亞磺酰基、苯并咪唑環(huán)。奧美拉唑、埃索美拉唑(奧美拉唑(-)-(S)-異構(gòu)體,鈉鹽注射,鎂鹽口服)、其他拉唑類。
二、解痙藥
莨菪生物堿類解痙藥,分子中含(S)-莨菪酸(托品酸)與莨菪醇(托品醇)成的酯。
代表藥物:阿托品(外消旋體)、東莨菪堿(含氧橋,脂溶性強(qiáng),中樞作用最強(qiáng))、山莨菪堿(山莨菪醇與托品酸結(jié)合的酯,天然品具左旋性稱654 -1,合成品為外消旋體稱654-2,含羥基,極性強(qiáng),難透血-腦屏障,中樞作用很弱)、丁溴東莨菪堿(東莨菪堿季銨化產(chǎn)物,難進(jìn)中樞,為外周抗膽堿藥)、后馬托品(作用快而弱,持續(xù)時(shí)間短)。
三、促胃腸動(dòng)力藥
多巴胺D2受體拮抗劑:甲氧氯普胺
外周性多巴胺D2受體拮抗劑:多潘立酮
通過(guò)乙酰膽堿起作用:伊托必利和莫沙必利
甲氧氯普胺:苯甲酰胺類似物,無(wú)局部麻醉和抗心律失常作用。系中樞和外周多巴胺D2受體拮抗劑,促動(dòng)力和止吐,第一個(gè)用于臨床的促動(dòng)力藥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用(錐體外系癥狀)。
多潘立酮:外周性多巴胺D2受體拮抗劑,極性較大,不能透過(guò)血-腦屏障,故較少甲氧氯普胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用(錐體外系癥狀)。
第五節(jié) 循環(huán)系統(tǒng)疾病用藥
抗心律失常藥:鈉通道阻滯劑(3類)、鉀通道阻滯劑(胺碘酮)、β-腎上腺素受體拮抗劑(洛爾類);
抗心絞痛藥:硝酸酯類、鈣通道阻滯劑;
抗高血壓藥:血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(普利類)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(沙坦類);
調(diào)節(jié)血脂藥:HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)和苯氧乙酸類(貝特類)。
一、抗心律失常藥
1.鈉通道阻滯劑
根據(jù)對(duì)鈉離子通道阻滯程度的不同,鈉通道阻滯劑分ⅠA(適度)、ⅠB(輕度)、ⅠC(重度)三類。
ⅠA類:適度阻滯。代表藥物奎尼丁(金雞納樹皮,抗瘧藥物奎寧的立體異構(gòu)體)。
ⅠB類:輕度阻滯。代表藥物美西律。以醚鍵代替利多卡因的酰胺鍵,更穩(wěn)定。用藥需測(cè)定尿pH值,血藥濃度監(jiān)測(cè)(TDM)。
ⅠC類:強(qiáng)大阻滯鈉離子通道。代表藥物普羅帕酮。
2.鉀通道阻滯劑
胺碘酮:主要代謝物N-脫乙基胺碘酮,結(jié)構(gòu)中含碘原子,進(jìn)一步代謝較困難,易積蓄,長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致心律失常。結(jié)構(gòu)與甲狀腺素類似,含碘,可影響甲狀腺素代謝。
3.β受體拮抗劑
具較好抗心律失常作用,約占所有抗心律失常藥物數(shù)目的一半。分芳氧丙醇胺類和苯乙醇胺類。側(cè)鏈上均含有帶羥基的手性中心,是關(guān)鍵藥效團(tuán)。
普萘洛爾:S-異構(gòu)體作用強(qiáng),R-異構(gòu)體作用弱。但臨床仍應(yīng)用外消旋體。肝代謝,肝損害患者慎用。
其他洛爾類:拉貝洛爾(R,R構(gòu)型為地來(lái)洛爾)、地來(lái)洛爾(不產(chǎn)生體位性高血壓,有肝臟毒性,撤市)。
二、抗心絞痛藥
1.硝酸酯類
由醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯,主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸異山梨酯及其代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨酯以及甘露六硝酯。具爆炸性。
硝酸甘油:舌下片通過(guò)口腔黏膜迅速吸收,避免首過(guò)效應(yīng),1-2分鐘起效。谷胱甘肽的消耗可導(dǎo)致對(duì)本品的快速耐受性。耐受性的發(fā)生可能與硝酸酯受體中的巰基被耗竭有關(guān),給予硫化物還原劑(1,4-二巰基-3,3-丁二醇)能迅速反轉(zhuǎn)耐受性。
2.鈣通道阻滯劑
(1)1,4-二氫吡啶類:1,4-二氫吡啶環(huán)是必需藥效團(tuán)。遇光極不穩(wěn)定,產(chǎn)生硝基苯吡啶衍生物和亞硝基苯吡啶衍生物。柚子汁可導(dǎo)致濃度升高。除尼索地平,所有二氫吡啶類藥均經(jīng)歷肝首過(guò)效應(yīng)。硝苯地平、尼群地平、非洛地平、氨氯地平(吸收不受食物影響)、尼莫地平。
(2)芳烷基胺類:維拉帕米,含手性碳,右旋體作用強(qiáng)?,F(xiàn)用外消旋體。代謝物主要為N-脫甲基化合物。
(3)苯硫氮(艸卓)類:地爾硫(艸卓),2個(gè)手性碳,具4個(gè)立體異構(gòu)體。臨床僅用2S,3S-異構(gòu)體。地爾硫(艸卓)首過(guò)效應(yīng)強(qiáng),生物利用度低,存在肝腸循環(huán)。
三、抗高血壓藥
1.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑:含巰基、含二羧基和含磷?;?。最主要的副作用是干咳,斑丘疹和味覺(jué)障礙的高發(fā)生率與卡托普利的巰基有關(guān)。
卡托普利:含巰基ACE抑制劑的唯一代表,巰基為關(guān)鍵藥效團(tuán),但會(huì)產(chǎn)生皮疹和味覺(jué)障礙。
賴諾普利、卡托普利是當(dāng)前唯二使用的非前藥ACE抑制劑。
依那普利、貝那普利、雷米普利:雙羧基ACE抑制劑,前體藥。
福辛普利:磷?;腁CE抑制劑,前體藥。
2.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑
含酸性基團(tuán)(四氮唑環(huán)或羧基)的聯(lián)苯結(jié)構(gòu)。
氯沙坦:四氮唑結(jié)構(gòu),作用源自原藥+代謝產(chǎn)物。
纈沙坦:不含咪唑環(huán)的AⅡ受體拮抗劑。纈沙坦+氨氯地平,纈沙坦+氫氯噻嗪。
厄貝沙坦:缺乏氯沙坦中羥基的螺環(huán)化合物。
替米沙坦:半衰期最長(zhǎng)(24小時(shí))、分布體積最大。
坎地沙坦酯:與替米沙坦均為含苯并咪唑環(huán)的AⅡ受體拮抗劑。前藥,活性化合物為坎地沙坦。
四、調(diào)節(jié)血脂藥
1.羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑:HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成限速酶,靶點(diǎn)?;窘Y(jié)構(gòu):3,5-二羥基羧酸藥效團(tuán),5位羥基有時(shí)會(huì)和羧基形成內(nèi)酯,須經(jīng)水解后才起效,可視作前藥。
他汀類藥物的副作用:引起肌肉疼痛或橫紋肌溶解,特別是西立伐他汀。
天然及半合成HMG-CoA還原酶抑制劑:洛伐他汀(內(nèi)酯,前體藥)、辛伐他汀(前體藥) 、普伐他汀。
全合成他汀類:氟伐他汀(第一個(gè)全合成)、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀。
2.苯氧乙酸類藥物
主要降低三酰甘油。
氯貝丁酯:結(jié)構(gòu)分芳基和脂肪酸兩部分。結(jié)構(gòu)中羧酸或體內(nèi)水解成羧酸的部分是該類藥物具活性的必要結(jié)構(gòu);
非諾貝特:體內(nèi)迅速代謝成非諾貝特酸,起降脂作用;
吉非羅齊:非鹵代的苯氧戊酸衍生物;
苯扎貝特。
第六節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病用藥
甾體激素類藥:腎上腺糖皮質(zhì)激素、雌激素、孕激素和雄性激素及蛋白同化激素。睪酮的改造方向。
降血糖藥:胰島素分泌促進(jìn)劑(甲苯磺丁脲、格列和列奈類)、胰島素增敏劑(雙胍和列酮類)和α-葡萄糖苷酶抑制劑(糖/醇);
調(diào)節(jié)骨代謝與形成藥:雙膦酸鹽類和促鈣吸收藥。
一、甾體激素類
基本母核:孕甾烷、雄甾烷和雌甾烷。
1.腎上腺糖皮質(zhì)激素
可的松和氫化可的松:天然存在。酯類前藥,如醋酸氫化可的松,提高脂溶性,提高藥效并延長(zhǎng)作用時(shí)間。
潑尼松和氫化潑尼松:增加雙鍵,增加與受體的親和力,改變藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),抗炎活性增大,但不增加鈉潴留作用。
6α-和9α-位同時(shí)引入氟,可顯著增加活性。單純?cè)?α-引入氟,抗炎活性和鈉潴留副作用會(huì)同時(shí)增加,無(wú)實(shí)用價(jià)值。
地塞米松和倍他米松:目前臨床應(yīng)用最廣泛的強(qiáng)效皮質(zhì)激素。
2.雌激素
雌激素屬雌甾烷,天然雌激素有雌二醇、雌酮和雌三醇。 天然雌激素可被腸道微生物降解,口服幾乎無(wú)效。
雌二醇結(jié)構(gòu)改造的目的:延長(zhǎng)作用時(shí)間和口服有效。
苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇:雌二醇3位和17β位羥基酯化,得到作用時(shí)間長(zhǎng)的酯類前藥。
炔雌醇:雌二醇的 17α位引入乙炔基,增大空間位阻,提高D環(huán)代謝穩(wěn)定性,口服有效。
尼爾雌醇:可口服的長(zhǎng)效雌激素。
3.孕激素
黃體酮是天然孕激素??诜蟊桓闻K迅速代謝失活,所以只能肌內(nèi)注射油劑或使用栓劑。
6位引入雙鍵、鹵素或甲基及17位酯化,立體障礙可使代謝受阻,延長(zhǎng)半衰期,得到可口服的醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮等。
睪酮結(jié)構(gòu)改造,引入17α-乙炔基,并去除19-CH3,得到炔諾酮,為可口服的孕激素。
炔諾酮18位延長(zhǎng)一個(gè)甲基得到炔諾孕酮,活性增強(qiáng),右旋體無(wú)效,左旋體具活性,稱左炔諾孕酮。
4.雄性激素及蛋白同化激素
天然雄激素有睪酮和雄烯二酮,睪酮作用強(qiáng)。雄烯二酮活性遠(yuǎn)低于睪酮,但可轉(zhuǎn)化為睪酮,系睪酮的體內(nèi)貯存形式。
睪酮修飾目的:增加作用時(shí)間或可口服。
丙酸睪酮:睪酮的17-OH丙酸酯化,前藥,作用時(shí)間延長(zhǎng)。
甲睪酮:睪酮17α位引入甲基,增大位阻,可口服。
蛋白同化激素:雄性激素結(jié)構(gòu)修飾的產(chǎn)物。
睪酮修飾目的:降低雄性激素作用,提高蛋白同化作用。如苯丙酸諾龍、羥甲烯龍、司坦唑醇。
二、降血糖藥
4類:胰島素分泌促進(jìn)劑、胰島素增敏劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、醛糖還原酶抑制劑。
1.胰島素分泌促進(jìn)劑
(1)磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑,苯磺酰脲結(jié)構(gòu)
甲苯磺丁脲(最早)、格列齊特、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲(高效、長(zhǎng)效降糖)。
(2)非磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑,稱“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”。瑞格列奈、那格列奈、米格列奈。
2.胰島素增敏劑
雙胍類及噻唑烷二酮類。
(1)雙胍類胰島素增敏劑
二甲雙胍:強(qiáng)堿性、幾乎全部以原形由尿排出。腎功能減退時(shí)引起高乳酸血癥或乳酸性酸中毒。
(2)噻唑烷二酮類胰島素增敏劑
具噻唑烷二酮結(jié)構(gòu),羅格列酮和吡格列酮。
3.α-葡萄糖苷酶抑制劑
單糖或多糖類似物,阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖。
三、調(diào)節(jié)骨代謝與形成藥物
1.雙膦酸鹽類
焦磷酸鹽類似物,臨床多為單鈉和二鈉鹽。
雙膦酸鹽口服吸收較差,食物會(huì)減少藥物吸收。
藥物不在體內(nèi)代謝,以原形從尿液排出。
依替膦酸二鈉:具雙向作用,小劑量(每日5mg/kg)抑制骨吸收,大劑量(20mg/kg)抑制骨礦化和骨形成。
阿侖膦酸鈉:氨基雙膦酸鹽,不良反應(yīng)有消化道癥狀。
利塞膦酸鈉:主要用于防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。
2.促進(jìn)鈣吸收藥物
維生素D3須在肝臟和腎臟兩次羥基化,先在肝臟轉(zhuǎn)化為骨化二醇,再經(jīng)腎臟代謝為骨化三醇,才具活性。
老年人腎中1α-羥化酶活性幾乎消失,無(wú)法將維生素D3活化。故老年人應(yīng)使用骨化三醇。
注:骨化二醇和阿法骨化醇不同。
第七節(jié) 抗菌藥物
抗生素類藥:β-內(nèi)酰胺類(青霉素類、頭孢菌素類和其他類)、氨基糖苷類(耳毒性)、大環(huán)內(nèi)酯類(阿奇霉素)、四環(huán)素類(金四土,環(huán)素類);
合成抗菌藥:喹諾酮類(沙星類)、磺胺類(磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶和甲氧芐啶)、抗結(jié)核分枝桿菌類(異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)和抗真菌類(咪唑類和三唑類)。
一、抗生素類抗菌藥
β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類。
1.β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物
分子中含有由四個(gè)原子組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)(發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán))。分青霉素類(四氫噻唑環(huán))、頭孢菌素類(氫化噻嗪環(huán))和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類。
(1)青霉素類:四元β-內(nèi)酰胺環(huán)與四氫噻唑環(huán)駢合。
雜質(zhì)蛋白及青霉噻唑高聚物是其過(guò)敏源。
青霉噻唑基是青霉素類藥物的特有結(jié)構(gòu),交叉過(guò)敏反應(yīng)。
青霉素:不耐酸、不能口服、抗菌譜窄、不耐酶;半合成:耐酸、可口服的青霉素、廣譜青霉素、耐酶的青霉素。
非奈西林(耐酸且可口服)、苯唑西林(體積大,耐青霉素酶。對(duì)酸穩(wěn)定,可口服)、氨芐西林(具抗革蘭陰性菌活性,可口服的廣譜抗生素,但生物利用度低)、阿莫西林(羥氨芐西林,引入羥基,提高口服生物利用度);哌拉西林和美洛西林具抗假單胞菌活性。
氨芐西林和阿莫西林水溶液若含磷酸鹽、山梨醇、硫酸鋅、二乙醇胺,會(huì)發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)反應(yīng),生成2,5-吡嗪二酮。
(2)頭孢菌素類:β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)駢合。四元環(huán)并六元環(huán)稠環(huán)體系,分子內(nèi)張力較小,穩(wěn)定性高于青霉素。
第一代頭孢菌素:耐青霉素酶,但不耐β-內(nèi)酰胺酶。包括可口服的頭孢氨芐、頭孢羥氨芐和頭孢唑林(全身分布廣,能透入胸水)。
第二代頭孢菌素:對(duì)多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,抗菌譜較第一代廣,對(duì)革蘭陰性菌作用較第一代強(qiáng),但抗革蘭陽(yáng)性菌的作用則較第一代低。包括頭孢克洛(口服)、頭孢呋辛(不口服)和頭孢呋辛酯(可口服的前藥)。
第三代頭孢菌素:抗菌譜更廣,對(duì)革蘭陰性菌的活性強(qiáng),但對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的活性比第一代差,部分藥物抗銅綠假單胞菌活性較強(qiáng)。包括頭孢哌酮(對(duì)銅綠假單胞菌的作用較強(qiáng))、頭孢曲松(非線性劑量依賴性藥動(dòng)學(xué)性質(zhì),可通過(guò)腦膜,在腦脊液中達(dá)到治療濃度)。
第四代頭孢菌素:3位引入季銨基團(tuán),例如頭孢匹羅和頭孢吡肟。季銨基團(tuán)含有正電荷,能迅速穿透細(xì)菌的細(xì)胞壁,對(duì)多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生高度活性。對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,穿透力強(qiáng)。
(3)其他類
氧青霉烷類:克拉維酸,“自殺性”酶抑制劑??死S酸可使阿莫西林增效130倍,使頭孢菌素類增效2-8倍。
青霉烷砜類:舒巴坦、舒他西林(氨芐西林+舒巴坦(1:1),以次甲基相連形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物)、他唑巴坦(抑酶譜和活性強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦)。
碳青霉烯類:亞胺培南(常與腎肽酶抑制劑西司他丁鈉合并使用)、西司他丁(腎肽酶抑制劑,保護(hù)亞胺培南在腎臟中不被腎肽酶破壞)、美羅培南(對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定,使用時(shí)不需并用酶抑制劑)。
單環(huán)β-內(nèi)酰胺類:氨曲南。
2.氨基糖苷類抗菌藥物
由氨基糖(單糖或雙糖)與氨基醇形成的苷。有腎臟毒性和第八對(duì)腦神經(jīng)損害,引起不可逆耳聾,尤其對(duì)兒童毒性更大。細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶(磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶),而易導(dǎo)致耐藥性。
主要有鏈霉素、卡那霉素(三個(gè)組分A、B、C,A組分為主)、慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、依替米星、奈替米星、新霉素、巴龍霉素和核糖霉素。
3.大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物
由鏈霉菌產(chǎn)生的一類顯弱堿性的抗生素,結(jié)構(gòu)特征為含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的十四元或十六元大環(huán)。
主要有紅霉素(紅色鏈絲菌產(chǎn)生,包括紅霉素A、B和C,酯類前藥如配制混懸劑供兒童用的紅霉素碳酸乙酯、酸穩(wěn)定并適于口服的依托紅霉素、可使紅霉素苦味消失的琥乙紅霉素)、麥迪霉素、螺旋霉素、羅紅霉素(肺組織濃度較高)、阿奇霉素(第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯抗生素)。
4.四環(huán)素類抗菌藥物
由放線菌產(chǎn)生以氫化并四苯為基本骨架的一類廣譜抗生素。天然四環(huán)素類藥物有金霉素、土霉素和四環(huán)素。四環(huán)素類藥物脫水產(chǎn)物、差向異構(gòu)體、內(nèi)酯結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的抗菌活性均減弱或消失。
四環(huán)素類藥物能與金屬離子形成不溶性螯合物。與鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽,與鐵離子形成紅色絡(luò)合物;與鋁離子形成黃色絡(luò)合物。四環(huán)素牙。
其他合成藥物:多西環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素。
二、合成抗菌藥
1.喹諾酮類抗菌藥
特征結(jié)構(gòu):1,4-二氫-4-氧代喹啉(或氮雜喹啉)-3-羧酸。作用靶點(diǎn):DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ。
典型藥物有諾氟沙星(第一個(gè)引入氟原子),環(huán)丙沙星,左氧氟沙星(藥用左旋體,活性高;水溶性好,毒副作用為喹諾酮類抗菌藥已上市中的最小者)、洛美沙星、加替沙星、莫西沙星、依諾沙星及司帕沙星。
2.磺胺類抗菌藥物
基本結(jié)構(gòu):對(duì)氨基苯磺酰胺(必需結(jié)構(gòu))。
pKa值在6.5-7.0時(shí),抑菌作用最強(qiáng)。
作用靶點(diǎn)是細(xì)菌的二氫葉酸合成酶(DHFAS)。
抗菌增效劑甲氧芐啶(TMP)是二氫葉酸還原酶可逆性抑制劑。磺胺類藥物和甲氧芐啶共用,可協(xié)同抗菌。
磺胺甲噁唑(新諾明,磺胺甲基異噁唑,SMZ)。
SMZ與甲氧芐啶(TMP)按5:1的比例配伍,其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍。
磺胺嘧啶:可制成鈉鹽和銀鹽,磺胺嘧啶銀鹽可預(yù)防和治療重度燒傷的感染。
3.抗結(jié)核分枝桿菌藥
異煙肼及其腙衍生物:乙酰肼是肝毒性的原因,可致肝壞死。
吡嗪酰胺:煙酰胺的生物電子等排體。
乙胺丁醇:藥用右旋體。
4.抗真菌藥:唑類藥物,五元芳香雜環(huán)。
咪唑類(含2個(gè)氮)有噻康唑、益康唑、酮康唑(分子含乙酰哌嗪和縮酮結(jié)構(gòu),可口服的咪唑類抗真菌藥物)。
咪唑基可能是引起這類藥物易于被代謝的主要原因。
三氮唑類(含3個(gè)氮)有氟康唑、伏立康唑(系CYP2C19,CYP2C9和CYP3A4的抑制劑,藥物相互作用發(fā)生率高于氟康唑)和伊曲康唑。
第八節(jié) 抗病毒藥
核苷類抗病毒藥:核苷類(夫定類)、開環(huán)核苷類(洛韋類);
非核苷類抗病毒藥:利巴韋林、金剛烷胺、金剛乙胺、膦甲酸鈉、奧司他韋。
一、核苷類
1.核苷類抗病毒藥物:基于代謝拮抗的原理設(shè)計(jì)。需在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成三磷酸酯形式發(fā)揮作用(共有作用機(jī)制)。
包括嘧啶核苷類和嘌呤核苷類。齊多夫定(抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒藥)、司他夫定、拉米夫定、恩曲他濱。
2.開環(huán)核苷類抗病毒藥物:阿昔洛韋(開環(huán)鳥苷類似物,鏈中止劑)、更昔洛韋(巨細(xì)胞病毒)、噴昔洛韋(更昔洛韋生物電子等排衍生物)、泛昔洛韋(二乙酯,噴昔洛韋前藥)。
二、非核苷類
利巴韋林(廣譜抗病毒藥)、金剛烷胺、金剛乙胺、膦甲酸鈉(皰疹病毒)、奧司他韋(流感病毒)。
第九節(jié) 抗腫瘤藥
直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能:氮芥、乙撐亞胺等4類;
干擾核酸生物合成:嘧啶、嘌呤和葉酸拮抗劑;
抑制蛋白質(zhì)合成:長(zhǎng)春堿和紫杉烷類;
調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡:雌激素調(diào)節(jié)劑和雄激素拮抗劑;
靶向抗腫瘤藥:替尼類;
放療與化療的止吐藥:司瓊類。
一、直接影響DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物
烷化劑:能與生物大分子中含豐富電子的基團(tuán)(如氨基、巰基、羥基、羧基、磷酸基等)發(fā)生共價(jià)結(jié)合,使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。
1.氮芥類:β-氯乙胺是關(guān)鍵藥效基團(tuán)。
美法侖:烷基化來(lái)自β-氯乙胺,載體為L(zhǎng)-苯丙氨酸。
環(huán)磷酰胺:體外無(wú)效,體內(nèi)活化成去甲氮芥發(fā)揮作用,前藥。
異環(huán)磷酰胺:前藥,須和尿路保護(hù)劑美司納(巰乙磺酸鈉)聯(lián)用,以降低毒性。
2.乙撐亞胺類:塞替派(細(xì)胞周期非特異性藥物,替哌的前藥??芍苯幼⑸淙氚螂?,治療膀胱癌的首選藥。
3.金屬配合物抗腫瘤藥物
順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(用于對(duì)順鉑和卡鉑耐藥的腫瘤株,第一個(gè)顯現(xiàn)對(duì)結(jié)腸癌有效的鉑類烷化劑)。
4.拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑
(1)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ的抑制劑:喜樹堿(中國(guó)特有珙桐科植物喜樹中分離的含五個(gè)稠和環(huán)的內(nèi)酯生物堿)、羥基喜樹堿、伊立替康(屬7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38)的前藥)、拓?fù)涮婵怠?/p>
(2)作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的抑制劑:依托泊苷和替尼泊苷。替尼泊苷活性大于依托泊苷,但依托泊苷化療指數(shù)較高。
依托泊苷為小細(xì)胞肺癌化療首選藥物。
替尼泊苷脂溶性高,可透過(guò)血-腦屏障,為腦瘤首選藥物。
依托泊苷磷酸酯:4’位酚羥基上引入磷酸酯,前藥,其水溶性得到增加。
二、干擾核酸生物合成的藥物(抗代謝藥)
抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制必需的代謝途徑,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
臨床常用嘧啶類、嘌呤類、葉酸類抗代謝藥。
1.嘌呤拮抗劑:巰嘌呤、巰鳥嘌呤。
2.嘧啶類抗代謝藥:尿嘧啶(治療實(shí)體腫瘤首選的氟尿嘧啶、去氧氟尿苷)和胞嘧啶(阿糖胞苷、吉西他濱(體內(nèi)代謝成有活性的二磷酸吉西他濱和三磷酸吉西他濱發(fā)揮作用)、卡培他濱(5-FU的前體藥))。
3.葉酸拮抗劑:甲氨蝶呤(二氫葉酸還原酶抑制劑,用亞葉酸鈣解毒)、亞葉酸鈣(葉酸在體內(nèi)的活化形式,與甲氨蝶呤合用可降低毒性,不降低抗腫瘤活性)和培美曲塞(多靶點(diǎn)抑制作用的抗腫瘤藥物,用于非小細(xì)胞肺癌和耐藥性間皮瘤)。
三、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物(干擾有絲分裂藥物)
長(zhǎng)春堿類抗腫瘤藥:主要有長(zhǎng)春堿(夾竹桃科植物長(zhǎng)春花提取的生物堿)、長(zhǎng)春新堿(療效超長(zhǎng)春堿,且無(wú)交叉耐藥性,對(duì)光敏感)、長(zhǎng)春地辛(長(zhǎng)春酰胺)、長(zhǎng)春瑞濱。
紫杉烷類:紫杉醇(來(lái)自紅豆杉樹皮,二萜類化合物,治療卵巢癌及乳腺癌的有效藥物)和多西他賽。
四、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物
1.雌激素調(diào)節(jié)劑:雌激素調(diào)節(jié)藥物和芳構(gòu)酶抑制劑。
(1)雌激素調(diào)節(jié)藥物
他莫昔芬(藥用順式異構(gòu)體)、托瑞米芬。
(2)芳構(gòu)酶抑制劑
氨魯米特、依西美坦、來(lái)曲唑和阿那曲唑。
2.雄激素拮抗劑
氟他胺:非甾體類抗雄激素藥物,除具抗雄激素作用外,無(wú)任何激素樣作用。
五、靶向抗腫瘤藥
酪氨酸激酶抑制劑,替尼類。
六、放療與化療的止吐藥
拮抗5-HT3受體,司瓊類。
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