執(zhí)業(yè)藥師資格考試復習資料:烷化劑
烷化劑
烷化劑(alkylating agents)又稱烴化劑,是一類化學性質(zhì)很活潑的化合物。它們具有活潑的烷化基團,能與細胞中DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、頸基、羥基和磷酸基等起作用,??尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用,使DNA鏈斷裂,在下一次復制時,又可使核堿酸對錯碼,造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害,重者可致細胞死亡(圖49-5)。
圖49-5 氮芥為例的烷化作用和DNA交叉聯(lián)結(jié)示意圖
氮芥為一雙(氯乙)胺化合物(R=CH3)
(1)經(jīng)釋放Cl、分子間環(huán)化,形成不隱定的乙撐亞胺離子(叔胺)
(2)后,即刻打開環(huán)鏈而形成具有活性的碳駘(caubonium)離子
(3)隨即與DNA-鳥嘌呤(4)的N-7反應生成7-烷鳥嘌泠(5)N-7則可再轉(zhuǎn)
變?yōu)榧景種。具有雙功能基團的烷化劑尚可進行第二個環(huán)化(6)再產(chǎn)生一個碳駘離子
(7)與另一條互補DNA鏈上的鳥嘌呤形成鏈間交叉聯(lián)結(jié)(8)
氮 芥
氮芥(chlorethamine,nitrogen mustard,mechlorethamine,HN2)是最早應用的烷化劑,選擇性低,局部刺激性強,必須靜脈注射。作用迅速而短暫(數(shù)分鐘),但對骨髓等抑制的后果卻較久。目前主要利用其速效的特點,作為縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的化學治療,以及區(qū)域動脈內(nèi)給藥或半身化療(壓迫主動脈阻斷下身循環(huán)),治療頭頸部等腫瘤,以提高腫瘤局部的藥物濃度和減少毒性反應。可有惡心、嘔吐、?暈、視力減退、脫發(fā)、黃疸、月經(jīng)失調(diào)和皮疹等不良反應。
環(huán)磷酰胺
環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX)為氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物(見圖49-6)。
圖49-6 環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝
「藥理作用」環(huán)磷酰胺在體外無活性,在體內(nèi)經(jīng)肝細胞色素P-450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺(aldophosphamide),它在腫瘤細胞內(nèi),分解出有強效的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard),才與DNA發(fā)生烷化,形成交叉聯(lián)結(jié),抑制腫瘤細胞的生長繁殖。環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣,對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。
「體內(nèi)過程」口服吸收良好,1小時后血中藥物達峰濃度,17%~31%的藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出,對腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6~8mg/kg后,血漿t1/2約為6.5小時。在肝及肝癌組織中分布較多。
「不良反應」環(huán)磷酰胺可口服或注射;嘔吐、惡心反應較輕,靜脈注射大劑量時仍多見;脫發(fā)發(fā)生率較其他烷化劑為高約30%~60%,多發(fā)生于服藥3~4周后;抑制骨髓,對粒細胞的影響更明顯;對膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿;偶可影響肝功能,導致黃疸;還致凝血酶原減少;久用可致閉經(jīng)或精子減少。
噻替派
噻替派(thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA)結(jié)構(gòu)中含三個乙撐亞胺基,能形成有活性的碳三離子與細胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合,影響瘤細胞的分裂。其選擇性較高,抗瘤譜較廣,主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等,對骨髓有抑制作用,引起白細胞和血小板減少,但較氮芥輕。胃腸道反應少見,局部刺激小,可作靜脈注射、肌內(nèi)注射及動脈內(nèi)給藥與胸(腹)腔內(nèi)給藥。
白消安
白消安(busulfan)又名馬利蘭(myleran),屬磺酸酯類,在體內(nèi)解離后起烷化作用。小劑量即可明顯抑制粒細胞生成,對慢性粒細胞白血病療效顯著(緩解率80%~90%)。劑量提高可抑制全血象。對慢性粒細胞白血病急性病變及急性白血病無效。對其他腫瘤療效不明顯??诜樟己谩lo脈注射后2~3分鐘內(nèi)90%藥物自血中消失。絕大部分代謝成甲烷磺酸由尿排出。本藥的胃腸道反應少,對骨髓有抑制作用。久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮,偶見出血、再生障礙性貧血及肺纖維化等嚴重反應。
藥 名 | 作用特點 | 不良反應 |
氮甲(N-formylsarcolysin,N-F) | 對精原細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤療效較明顯。對惡性淋巴瘤亦有效 | 骨髓抑制及胃腸道反應 |
消卡芥(消瘤芥nitrocophac,AT-1258 | 對肺癌、乳腺癌、鼻咽癌、喉癌等均有效 | 同上 |
卡莫司?。ǖ?,carmustine,BCNU) | 脂溶性大,能透過血腦屏障進入腦組織,用于原發(fā)性腦瘤、腦轉(zhuǎn)移瘤、腦膜白血病等 | 同上 |
羅莫司汀(環(huán)己亞硝脲,lumustine,CCNU)及司莫司?。篆h(huán)亞硝脲,semustine,meCCNU) | 均較BCNU為優(yōu),對靜止細胞的殺滅作用較強,能延長S期。多用于肺癌、腸癌,對腦瘤和肺癌腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移亦有效 | 同上,肝功不良者慎用 |
丙卡巴肼(甲基樸肼,procarbazine,PCZ) | 對何杰金病,淋巴瘤有效 | 同上,腎萎縮,骨髓抑制,胃腸道反應 |
達卡巴嗪(甲氮咪唑胺,dacarbazine,DTIC) | 對黑色素瘤,腦瘤,淋巴瘤類有效 | 胃腸道反應 |
六甲密胺(altretamine,hexamethylmelamine,HMM) | 抑制核酸合成,對小細胞肺癌、卵巢癌乳癌有效 | 胃腸道反應 |
美法侖(melphalen) | 對乳腺癌、卵巢癌、慢性淋巴細胞和粒細胞白血病、惡性淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤有效 | 胃腸道反應,骨髓抑制 |
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