執(zhí)業(yè)藥師資格考試復習資料:烷化劑

　　烷化劑

　　烷化劑(alkylating agents)又稱烴化劑，是一類化學性質(zhì)很活潑的化合物。它們具有活潑的烷化基團，能與細胞中DNA或蛋白質(zhì)中的氨基、頸基、羥基和磷酸基等起作用，?？尚纬山徊媛?lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，使DNA鏈斷裂，在下一次復制時，又可使核堿酸對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害，重者可致細胞死亡(圖49-5)。

　　圖49-5　氮芥為例的烷化作用和DNA交叉聯(lián)結(jié)示意圖

　　氮芥為一雙(氯乙)胺化合物(R=CH3)

　　(1)經(jīng)釋放Cl、分子間環(huán)化，形成不隱定的乙撐亞胺離子(叔胺)

　　(2)后，即刻打開環(huán)鏈而形成具有活性的碳駘(caubonium)離子

　　(3)隨即與DNA-鳥嘌呤(4)的N-7反應生成7-烷鳥嘌泠(5)N-7則可再轉(zhuǎn)

　　變?yōu)榧景種。具有雙功能基團的烷化劑尚可進行第二個環(huán)化(6)再產(chǎn)生一個碳駘離子

　　(7)與另一條互補DNA鏈上的鳥嘌呤形成鏈間交叉聯(lián)結(jié)(8)

　　氮 芥

　　氮芥(chlorethamine，nitrogen mustard，mechlorethamine，HN2)是最早應用的烷化劑，選擇性低，局部刺激性強，必須靜脈注射。作用迅速而短暫(數(shù)分鐘)，但對骨髓等抑制的后果卻較久。目前主要利用其速效的特點，作為縱隔壓迫癥狀明顯的惡性淋巴瘤的化學治療，以及區(qū)域動脈內(nèi)給藥或半身化療(壓迫主動脈阻斷下身循環(huán))，治療頭頸部等腫瘤，以提高腫瘤局部的藥物濃度和減少毒性反應。可有惡心、嘔吐、?暈、視力減退、脫發(fā)、黃疸、月經(jīng)失調(diào)和皮疹等不良反應。

　　環(huán)磷酰胺

　　環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，endoxan，cytoxan，CTX)為氮芥與磷酰胺基結(jié)合而成的化合物(見圖49-6)。

　　圖49-6　環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝

　　「藥理作用」環(huán)磷酰胺在體外無活性，在體內(nèi)經(jīng)肝細胞色素P-450氧化、裂環(huán)生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺(aldophosphamide)，它在腫瘤細胞內(nèi)，分解出有強效的磷酰胺氮芥(phosphamide mustard)，才與DNA發(fā)生烷化，形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制腫瘤細胞的生長繁殖。環(huán)磷酰胺抗瘤譜較廣，對惡性淋巴瘤療效顯著。對多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。

　　「體內(nèi)過程」口服吸收良好，1小時后血中藥物達峰濃度，17%～31%的藥物以原形由糞排出。30%以活性型由尿排出，對腎和膀胱有刺激性。靜脈注射6～8mg/kg后，血漿t1/2約為6.5小時。在肝及肝癌組織中分布較多。

　　「不良反應」環(huán)磷酰胺可口服或注射;嘔吐、惡心反應較輕，靜脈注射大劑量時仍多見;脫發(fā)發(fā)生率較其他烷化劑為高約30%～60%，多發(fā)生于服藥3～4周后;抑制骨髓，對粒細胞的影響更明顯;對膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿;偶可影響肝功能，導致黃疸;還致凝血酶原減少;久用可致閉經(jīng)或精子減少。

　　噻替派

　　噻替派(thio-tepa，triethylene thiophosphoramide，TSPA)結(jié)構(gòu)中含三個乙撐亞胺基，能形成有活性的碳三離子與細胞內(nèi)DNA的堿基結(jié)合，影響瘤細胞的分裂。其選擇性較高，抗瘤譜較廣，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和惡性黑色素瘤等，對骨髓有抑制作用，引起白細胞和血小板減少，但較氮芥輕。胃腸道反應少見，局部刺激小，可作靜脈注射、肌內(nèi)注射及動脈內(nèi)給藥與胸(腹)腔內(nèi)給藥。

　　白消安

　　白消安(busulfan)又名馬利蘭(myleran)，屬磺酸酯類，在體內(nèi)解離后起烷化作用。小劑量即可明顯抑制粒細胞生成，對慢性粒細胞白血病療效顯著(緩解率80%～90%)。劑量提高可抑制全血象。對慢性粒細胞白血病急性病變及急性白血病無效。對其他腫瘤療效不明顯?？诜樟己谩ｌo脈注射后2～3分鐘內(nèi)90%藥物自血中消失。絕大部分代謝成甲烷磺酸由尿排出。本藥的胃腸道反應少，對骨髓有抑制作用。久用可致閉經(jīng)或睪丸萎縮，偶見出血、再生障礙性貧血及肺纖維化等嚴重反應。

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