執(zhí)業(yè)藥師考試復(fù)習(xí)資料:抗膽堿酯酶藥

　　抗膽堿酯酶藥和乙酰膽堿一樣，也能與膽堿酯酶結(jié)合，但結(jié)合較牢固，水解較慢，使酶失去活性，膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿便大量堆積，表現(xiàn)M及N樣作用。

　　抗膽堿酯酶藥可分為兩類：一類是易逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明等;另一類為持久性抗膽堿酯酶藥，如有機磷酸酯類。

　　一、易逆性抗膽堿酯酶藥

　　新斯的明

　　新斯的明(neostigmine， prostigmine)是人工合成品。

　　化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有季銨基因，故口服吸收少而不規(guī)則。一般口服劑量為皮下注射量的10倍以上。不易透過血腦屏障，無明顯的中樞作用。溶液滴眼時，不易透過角膜進(jìn)入前房，故對眼的作用也較弱。

　　「作用機制」新斯的明能可逆地抑制膽堿酯酶，表現(xiàn)乙酰膽堿的M和N樣作用。其結(jié)構(gòu)中的季銨陽離頭以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位結(jié)合，同時其分子中的羰基碳與酶的酯解部位絲氨酸羥基形成共價鍵結(jié)合，生成膽堿酯酶和新斯的明復(fù)合物。由復(fù)合物進(jìn)而裂解成的二甲胺基甲?；憠A酯酶的水解速度較乙?；憠A酯酶的水解速度為慢，故酶被抑制的時間較長，但較有機磷酸酯類為短，故屬易逆性類。二甲胺基甲?；憠A酯酶水解后，形成二甲胺基甲酸和復(fù)活的膽堿酯酶，酶的活性才得以恢復(fù)。

　　「藥理作用」新斯的明對心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌作用較弱，對胃腸道和膀胱平滑肌有較強的興奮作用;而對骨骼肌的興奮作用最強，因為它除通過抑制膽堿酯酶而發(fā)揮作用外，還能直接激動骨骼肌運動終板上的N2膽堿受體以及促進(jìn)運動神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿。

　　「臨床應(yīng)用」

　　1.重癥肌無力其主要特征是肌肉經(jīng)過短暫重復(fù)的活動后，出現(xiàn)肌無力癥狀。這是一種自身免疫性疾病。多數(shù)患者血清中有抗膽堿受體的抗體，其終板電位的膽堿受體數(shù)量減少70%～90%.皮下或肌內(nèi)注射新斯的明后，約經(jīng)15分鐘左右即可使癥狀減輕，約維持2～4小時左右。除嚴(yán)重和緊急情況外，一般采用口服給藥，因需經(jīng)常給藥，故要掌握好劑量，以免因過量轉(zhuǎn)入抑制，引起“膽堿能危象”使肌無力癥狀加重。如療效不夠滿意時，可并用糖皮質(zhì)激素制劑或硫唑嘌呤等免疫抑制藥。

　　2.腹氣脹和尿潴留新斯的明能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進(jìn)排氣和排尿，適用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。

　　3.陣發(fā)性室上性心動過速在壓迫眼球或頸動脈竇等興奮迷走神經(jīng)措施無效時，可用新斯的明，通過擬膽堿作用使心室頻率減慢。

　　4.可用于非去極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿過量時的解毒。

　　「不良反應(yīng)」副作用較小，過量可產(chǎn)生惡心、嘔吐、腹痛、肌肉顫動等，其M樣作可用阿托品對抗。禁用于機械性腸梗阻、尿路梗塞和支氣管哮喘患者。

　　其他易逆性抗膽堿酯酶藥

　　吡啶斯的明(pyridostigmine)作用較新斯的明稍弱。主要用于治療重癥肌無力，因肌力改善作用維持較久，故適于晚上用藥。也可用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。過量中毒的危險較少。禁忌證同新斯的明。

　　安貝氯銨(ambenonium，酶抑寧mytelase)的抗膽堿酯酶作用和興奮骨骼肌作用都較新斯的明強，作用持續(xù)時間也較長，可口服給藥。主要用于重癥肌無力，不良反應(yīng)和應(yīng)用時注意事項與新斯的明相似。

　　毒扁豆堿(physostigmine)又名依色林(eserine)，是從非洲出產(chǎn)的毒扁豆(Phsostigma venenosum)種子中提出的生物堿，現(xiàn)已能人工合成。水溶液不穩(wěn)定，滴眼劑應(yīng)以pH4～5的緩沖液配制，否則易氧化成紅色，療效減弱，刺激性增大，應(yīng)保存在棕色瓶內(nèi)。為叔胺類化合物。易通過粘膜吸收?？诜白⑸涠家孜?，也易于透過血腦屏障。具有與新斯的明相似的可逆性抑制膽堿酯酶的作用，吸收后在外周可出現(xiàn)擬膽堿作用。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小劑量興奮，大劑量抑制，中毒時可引起呼吸麻痹?，F(xiàn)主要局部用于治療青光眼，能縮小瞳孔，降低眼內(nèi)壓，收縮睫狀肌而引起調(diào)節(jié)痙攣等。常用0.005%溶液滴眼，作用較毛果蕓香堿強而持久，但刺激性較大。又由于收縮睫狀肌的作用較強，可引起頭痛。滴眼后5分鐘即出現(xiàn)縮瞳，眼內(nèi)壓下降作用可維持1～2天，調(diào)節(jié)痙攣現(xiàn)象消失較快。滴眼時應(yīng)壓迫內(nèi)眥，避免藥液流入鼻腔后吸收，引起中毒。

　　加蘭他敏(galanthamine)也是可逆性抗膽堿酯酶藥，體外抗膽堿酯酶效價約為毒扁豆堿的1/10.可用于重癥肌無力，但療效較差，也用于脊髓前角灰白質(zhì)炎(小兒麻痹癥)后遺癥的治療。

　　二、難逆性抗膽堿酯酶藥一有機磷酸酯類

　　有機磷酸脂類(organophosphate)與膽堿酯酶結(jié)合后，時間稍久，膽堿酯酶即難以恢復(fù)，故稱難逆性抗膽堿酯酶藥，毒性很強。主要用作農(nóng)業(yè)殺蟲劑，有的可用作環(huán)境衛(wèi)生殺蟲劑，如敵百蟲(dipterex)、樂果(rogor)、馬拉硫磷(malathion)、敵敵畏(DDVP)和內(nèi)吸磷(E1059)等。只有少數(shù)可醫(yī)用作為滴眼劑如異氟磷(isoflurophate)等發(fā)揮縮瞳作用。

　　「化學(xué)」 有機磷酸酯類的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)，R和R′多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等;O一般是氧或硫;X是烷氧基、烷硫基或鹵素等。

　　「毒性作用機制」有機磷酸酯類的作用機制與可逆性抗膽堿酯酶相似，只是與膽堿酯酶的結(jié)合更為牢固。結(jié)合點也在膽堿酯酶的酯解部位絲氨酸的羥基。此羥基的氧原子具有親核性，而有機磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，因此磷、氧二原子間易于形成共價鍵結(jié)合，生成難以水解的磷?；憠A酯酶(見圖7-3)。結(jié)果使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，造成乙酰膽堿在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。若不及時搶救，酶在幾分鐘或幾小時內(nèi)就“老化”?！袄匣边^程可能是磷?；憠A酯酶的磷?；鶊F上的一個烷氧基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶。此時即使用膽堿酯酶復(fù)活藥，也不能恢復(fù)酶的活性，必須等特新生的膽堿酯酶出現(xiàn)，才有水解乙酰膽堿的能力，此一恢復(fù)過程需15～30天。因此一旦中毒，必須迅速搶救，而且要持續(xù)進(jìn)行。

　　「體內(nèi)過程及中毒途徑」有機磷酸酯類在胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜都可吸收。經(jīng)胃腸道吸收中毒的多由誤食農(nóng)藥而引起。許多有機磷酸酯類容易揮發(fā)，因此也易吸入中毒。皮膚沾染了一定量的有機磷酸酯類時，也可引起全身性中毒。吸收后可分布全身，以肝濃度最高，大部分經(jīng)腎排泄，一般不易蓄積。

　　「急性毒性」本類藥物阻擾乙酰膽堿的消除，而乙酰膽堿的作用又極其廣泛，故有機磷酸酯類的中毒癥狀表現(xiàn)多樣化。輕者以M樣癥狀為主，中度者可同時有M樣癥狀和N樣癥狀，嚴(yán)重中毒者除外周M樣和N樣癥狀外，還出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　　1.M樣癥狀

　　(1)眼瞳孔縮小，嚴(yán)重中毒者幾乎全部出現(xiàn)，但中毒早期可能并不出現(xiàn)。因此，縮瞳不宜作為早期診斷的依據(jù)。此外，可出現(xiàn)視力模糊或因睫狀肌痙攣而感覺眼痛者。

　　(2)腺體分泌增多，引起流涎和出汗。重者可口吐白沫，大汗淋漓。

　　(3)呼吸系統(tǒng)支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。

　　(4)胃腸道由于胃腸道平滑肌的興奮和有機磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，可引起惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等。

　　(5)泌尿系統(tǒng)嚴(yán)重病倒可由于膀胱逼尿肌收縮而引起小便失禁。

　　(6)心血管系統(tǒng) M樣作用可引起心率減慢和血壓下降，但由于同時有N樣作用，故有時也可引起血壓升高。

　　2.N樣癥狀 交感和副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體和骨骼肌運動終板的N2受體都被激動。其神經(jīng)節(jié)興奮癥狀在胃腸道、腺體、眼等方面，是膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢;因此結(jié)果和M樣作用一致。在心血管，則去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢，故常表現(xiàn)為心收縮力加強、血壓上升。N2受體激動則表現(xiàn)為肌束顫動，常先自小肌肉如眼瞼、顏面和舌肌開始，逐漸發(fā)展至全身;嚴(yán)重者可因呼吸肌麻痹而死亡。

　　3.中樞癥狀有機磷酸類可使腦內(nèi)乙酰膽堿含量升高，從而影響神經(jīng)沖動在中樞突觸的傳遞。表現(xiàn)為先興奮、不安、譫語以及全身肌肉抽搐;進(jìn)而由過度興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，并因血管運動中樞抑制而血壓下降及呼吸中樞麻痹而呼吸停止。

　　「慢性毒性」多發(fā)生在生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員中。突出表現(xiàn)為血中膽堿酯酶活性顯著而持久地下降，但與臨床癥狀并不平行。主要癥狀有神經(jīng)衰弱征候群和腹脹、多汗、偶有肌束顫動及瞳孔縮小。在慢性中毒的基礎(chǔ)上，一次稍大劑量的吸收，也可能引起急性毒性發(fā)作。

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