蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系-2018臨床助理醫(yī)師生物化學(xué)考點(diǎn)輔導(dǎo)

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　　一、蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系

　　(一)一級(jí)結(jié)構(gòu)是空間構(gòu)象的基礎(chǔ)

　　20世紀(jì)60年代初，美國(guó)科學(xué)家C.Anfinsen進(jìn)行牛胰核糖核酸酶的變性和復(fù)性實(shí)驗(yàn)，提出了蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)決定空間結(jié)構(gòu)的命題。

　　核糖核酸酶由124個(gè)氨基酸殘基組成，有4對(duì)二硫鍵。用尿素和β-巰基乙醇處理該酶溶液，分別破壞次級(jí)鍵和二硫鍵，肽鏈完全伸展，變性的酶失去催化活性;當(dāng)用透析方法去除變性劑后，酶活性幾乎完全恢復(fù)，理化性質(zhì)也與天然的酶一樣。

　　概率計(jì)算表明，8個(gè)半胱氨酸殘基結(jié)合成4對(duì)二硫鍵，可隨機(jī)組合成105種配對(duì)方式，而事實(shí)上只形成了天然酶的構(gòu)象，這說(shuō)明一級(jí)結(jié)構(gòu)未破壞，保持了氨基酸的排列順序就可能回復(fù)到原來(lái)的三級(jí)結(jié)構(gòu)，功能依然存在。

　　(二)種屬差異

　　大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，一級(jí)結(jié)構(gòu)相似的多肽或蛋白質(zhì)，其空間結(jié)構(gòu)和功能也相似，不同種屬的同源蛋白質(zhì)有同源序列，反映其共同進(jìn)化起源，通過(guò)比較可以揭示進(jìn)化關(guān)系。

　　例如哺乳動(dòng)物的胰島素，其一級(jí)結(jié)構(gòu)僅個(gè)別氨基酸差異(A鏈5、6、10位，B鏈30位)，它們對(duì)生物活性調(diào)節(jié)糖代謝的生理功能不起決定作用。

　　從各種生物的細(xì)胞色素C(cytochrome c ) 的一級(jí)結(jié)構(gòu)分析，可以了解物種進(jìn)化間的關(guān)系。進(jìn)化中越接近的生物，它們的細(xì)胞色素c的一級(jí)結(jié)構(gòu)越近似。

　　(三)分子病

　　分子病是指機(jī)體DNA分子上基因缺陷引起mRNA分子異常和蛋白質(zhì)生物合成的異常，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體某些功能和結(jié)構(gòu)隨之變異的遺傳病。在1904年，發(fā)現(xiàn)鐮刀狀紅細(xì)胞貧血病。大約化費(fèi)了40多年才清楚患病原因，患者的血紅蛋白(HbS)與正常人的(HbA)相比，僅β-鏈的第6位上，Val取代了正常的Glu。目前全世界已發(fā)現(xiàn)有異常血紅蛋白400種以上。

　　二、蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系

　　蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)是其生物活性的基礎(chǔ)，空間結(jié)構(gòu)變化，其功能也隨之改變。肌紅蛋白(Mb)和血紅蛋白(Hb)是典型的例子。

　　肌紅蛋白(Mb)和血紅蛋白(Hb)都能與氧進(jìn)行可逆的結(jié)合，氧結(jié)合在血紅素輔基上。然而Hb是四聚體分子，可以轉(zhuǎn)運(yùn)氧;Mb是單體，可以?xún)?chǔ)存氧，并且可以使氧在肌肉內(nèi)很容易地?cái)U(kuò)散。它們的氧合曲線(xiàn)不同，Mb為一條雙曲線(xiàn)，Hb是一條 S型曲線(xiàn)。在低p(O2)下，肌紅蛋白比血紅蛋白對(duì)氧親和性高很多，p(O2)為2.8torr(1torr≈133.3Pa)時(shí)，肌紅蛋白處于半飽和狀態(tài)。在高p(O2)下，如在肺部(大約100torr)時(shí)，兩者幾乎都被飽和。其差異形成一個(gè)有效的將氧從肺轉(zhuǎn)運(yùn)到肌肉的氧轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。

　　Hb未與氧結(jié)合時(shí)，其亞基處于一種空間結(jié)構(gòu)緊密的構(gòu)象(緊張態(tài)，T型)，與氧的親和力小。只要有一個(gè)亞基與氧結(jié)合，就能使4個(gè)亞基間的鹽鍵斷裂，變成松弛的構(gòu)象(松弛態(tài)，R型)。T型和R型的相互轉(zhuǎn)換對(duì)調(diào)節(jié)Hb運(yùn)氧的功能有重要作用。一個(gè)亞基與其配體結(jié)合后能促進(jìn)另一亞基與配體的結(jié)合是正協(xié)同效應(yīng)，其理論解釋是Hb是別構(gòu)蛋白，有別構(gòu)效應(yīng)。

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