2017年執(zhí)業(yè)藥師考試藥物分析復(fù)習(xí)要點(diǎn)第九章芳酸及其酯類藥物的分析
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第九章 芳酸及其酯類藥物的分析
掌握阿司匹林及其制劑、對氨基水楊酸鈉的鑒別、雜質(zhì)檢查和含量測定方法。熟悉苯甲酸鈉的鑒別和含量測定方法。芳酸及其酯類藥物分子結(jié)構(gòu)的共性:既具有苯環(huán),又有羧基。
第一節(jié) 阿司匹林及其制劑的分析
一、鑒別試驗(yàn)
(一)三氯化鐵反應(yīng)
本類藥物水解后能產(chǎn)生酚羥基,可在中性或弱酸性條件下,與三氯化鐵試液反應(yīng),生成紫堇色鐵配位化合物。
應(yīng)適宜的pH值為4~6,在強(qiáng)酸性溶液中配位化合物分解。本反應(yīng)極為靈敏,只需取稀溶液進(jìn)行試驗(yàn);如取樣量大,產(chǎn)生顏色過深時(shí),可加水稀釋后觀察。
(二)水解反應(yīng)
阿司匹林與碳酸鈉試液加熱水解,得水楊酸鈉及醋酸鈉,加過量稀硫酸酸化后,則析出白色水楊酸沉淀,并發(fā)生醋酸的臭氣。沉淀物于100~105°C干燥后,熔點(diǎn)為156~161°C。
(三)紅外吸收光譜法
波數(shù)(cm-1) 振動(dòng)類型 歸屬
3300~2300 υOH 羥基
1760,1695 υC=O 羰基
1610,1580 υC=C 苯環(huán)
1310,1190 υC-O 酯基
二、特殊雜質(zhì)檢查
1.溶液的澄清度:利用溶解行為的差異,檢查原料藥中碳酸鈉試液不溶物。阿司匹林可溶于碳酸鈉試液,而雜質(zhì)不溶。不溶物雜質(zhì):未反應(yīng)完全的酚類,或水楊酸精制時(shí)溫度過高,產(chǎn)生脫羧副反應(yīng)的苯酚,及合成中由副反應(yīng)生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。
2.水楊酸:由生產(chǎn)過程中乙?;煌耆蛸A藏過程中水解產(chǎn)生。水楊酸對人體有毒性,而且分子中酚羥基在空氣中被逐漸氧化成一系列醌型有色物質(zhì),如淡黃、紅棕甚至深棕色,使阿司匹林成品變色。
檢查原理:利用阿司匹林結(jié)構(gòu)中無酚羥基,不能與高鐵鹽作用,而水楊酸則可與高鐵鹽反應(yīng)生成紫堇色,與一定量水楊酸對照液生成的色澤比較,不得更深。其限量為0.1%。
由于阿司匹林在制劑過程中又易水解為水楊酸,因此藥典規(guī)定阿司匹林片劑和腸溶片均按上述類似方法控制雜質(zhì)水楊酸的限量,限量分別為:0.3%和1.5%;阿司匹林栓(HPLC法)水楊酸限量:1.0%。
3.易炭化物:檢查被硫酸炭化呈色的微量有機(jī)雜質(zhì)。
三、含量測定
(一)酸堿滴定法
1. 直接滴定法 阿司匹林結(jié)構(gòu)中的游離羧基,可采用堿滴定液直接滴定。用于阿司匹林原料藥的含量測定。
方法:取本品約0.4g,精密稱定,加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4。
討論:(1)用中性乙醇為溶劑,防止阿司匹林酯結(jié)構(gòu)在滴定時(shí)水解,致使測定結(jié)果偏高,故不用水為溶劑。
(2)強(qiáng)堿滴定弱酸,化學(xué)計(jì)量點(diǎn)偏堿性,故選用堿性區(qū)變色的酚酞。
(3)滴定時(shí)應(yīng)在不斷振搖下稍快地進(jìn)行,以防止局部堿度過大而促使其水解。 (4)供試品中所含水楊酸超過規(guī)定限度時(shí),則不宜用直接滴定法測定。
2. 兩步滴定法 用于阿司匹林片和阿司匹林腸溶片的含量測定。片劑中除了加入少量酒石酸或枸櫞酸穩(wěn)定劑外,制劑工藝過程中又可能有水解產(chǎn)物(水楊酸、醋酸)產(chǎn)生,因此不能采用直接滴定法,而采用先中和與供試品共存的酸,再將阿司匹林在堿性條件下水解后測定的兩步滴定法。
中和 精密稱取片粉適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g),加入中性乙醇溶解后,以酚酞為指示劑,滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色。此時(shí)中和了存在的游離酸,阿司匹林也同時(shí)成為鈉鹽。
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水解與測定 在中和后的供試品溶液中,加入定量過量的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40 ml,置水浴上加熱使酯結(jié)構(gòu)水解,迅速放冷至室溫,再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的堿,并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。
式中:V0為空白試驗(yàn)消耗硫酸量(ml);V為剩余滴定時(shí)消耗硫酸量(ml);
C為硫酸滴定液的濃度(mol/L);
W為供試品片粉量(g); 為平均片重(g)。
(二)高效液相色譜法
為分離原料藥和制劑中的雜質(zhì)、輔料以及穩(wěn)定劑等,中國藥典采用高效液相色譜法測定阿司匹林栓劑。
色譜條件 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,甲醇-0.1%二乙胺-冰醋酸(40:60:4)為流動(dòng)相,檢測波長280nm,內(nèi)標(biāo)為咖啡因。
系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn) 理論塔板數(shù)按阿司匹林計(jì)算不低于2000,阿司匹林、水楊酸、內(nèi)標(biāo)物質(zhì)分離度大于1.5。
第二節(jié) 對氨基水楊酸鈉的分析
一、鑒別
1.三氯化鐵反應(yīng) 本類藥物具有酚羥基,可在酸性條件下與三氯化鐵試液反應(yīng),生成紫堇色鐵配位化合物,放置3小時(shí)不得發(fā)生沉淀。于5-氨基水楊酸鈉區(qū)別。
2.紅外光譜法:與對照圖譜一致
3.鈉鹽反應(yīng)
焰色反應(yīng) 鮮黃色
沉淀反應(yīng) 加醋酸氧鈾鋅試液生成黃色沉淀
二、間氨基酚檢查
對氨基水楊酸鈉常以間氨基酚為原料合成,成品中可能有未反應(yīng)完全的間氨基酚;對氨基水楊酸鈉又很不穩(wěn)定,遇濕、光或遇熱受潮時(shí),失去CO2,生成間氨基酚,再被氧化變成紅棕色。間氨基酚的存在不僅導(dǎo)致變色,且有毒性,因此在檢查項(xiàng)下進(jìn)行限量控制。
雙相滴定法 利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚,而間氨基酚溶于乙醚的特性,用乙醚萃取間氨基酚,以鹽酸滴定液滴定。通過消耗鹽酸滴定液的量來控制間氨基酚的量。限量為0.02%。
三、含量測定
對氨基水楊酸具有芳伯氨基,采用亞硝酸鈉滴定法測定原料藥、腸溶片、注射劑含量,永停法指示終點(diǎn)。
第三節(jié) 苯甲酸鈉的分析
一、鑒別試驗(yàn)
1.三氯化鐵反應(yīng)
苯甲酸的的中性溶液,與三氯化鐵試液生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀,加稀鹽酸沉淀變成白色。
2.分解產(chǎn)物的反應(yīng)
苯甲酸鈉置干燥試管中,加硫酸后,加熱,不炭化,但析出苯甲酸,在試管內(nèi)壁凝成白色升華物。
3.鈉鹽反應(yīng)
4. 紅外光譜法
二、含量測定——雙相滴定法
苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽,易溶于水,其水溶液呈堿性,可用鹽酸滴定液滴定,但在滴定過程中析出的游離酸不溶于水,并且使滴定終點(diǎn)的pH突躍不明顯,不利于終點(diǎn)的正確判斷。因此,利用苯甲酸能溶于有機(jī)溶劑的性質(zhì),在水相中加入與水不相混溶的有機(jī)溶劑,并置于分液漏斗中進(jìn)行滴定反應(yīng),將滴定過程中產(chǎn)生的苯甲酸不斷萃取入有機(jī)溶劑層中,減少苯甲酸在水中的濃度,使滴定反應(yīng)完全,終點(diǎn)清晰,同時(shí)可降低苯甲酸的離解。
方法:取本品1.5g,精密稱定,置分液漏斗中,加水25ml、乙醚50ml及甲基橙指示液2滴,用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定,隨滴隨振搖,至水層顯橙紅色,分取水層,置具塞錐形瓶中,乙醚層用水5ml洗滌,洗液并入錐形瓶中,加乙醚20ml,繼續(xù)用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定,隨滴定隨振搖,至水層顯持續(xù)的橙紅色。每1ml的鹽酸滴定液(0.5mol/L)相當(dāng)于72.06mg的C7H5NaO2。
苯甲酸鈉滴定產(chǎn)物為一弱酸,化學(xué)計(jì)量點(diǎn)處于偏酸性區(qū)域,選用甲基橙可正確指示滴定終點(diǎn)。
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