各國衛(wèi)生部門關于藥物風險警戒提醒（1）

　　藥物在服用前一定要閱讀說明說，有的藥物在使用過程中會有各種副作用，有的會標注出藥品適用人群，而有點會在服用后禁食一些藥物或者食物……在此，環(huán)球網(wǎng)校分享各國衛(wèi)生部門關于藥物風險警戒提醒(1)，希望大家能有所了解。

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　　美國警示全身麻醉和鎮(zhèn)靜藥品影響兒童大腦發(fā)育風險

　　2016年12月14日，美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)布警示信息，在小于3歲兒童和孕晚期女性手術或其他操作過程中重復或長時間使用全身麻醉和鎮(zhèn)靜藥品可能影響兒童大腦發(fā)育。

　　麻醉和鎮(zhèn)靜藥品對需要接受手術或其他疼痛性和應激性操作的嬰兒、兒童和孕婦必不可少，尤其當需及時進行手術的危重疾病時,而且未經(jīng)處理的疼痛可能對兒童及其神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育造成傷害。

　　自1999年發(fā)表了有關全身麻醉和鎮(zhèn)靜藥品對大腦發(fā)育潛在不良反應的首項動物研究結(jié)果以來，F(xiàn)DA一直在評估該類藥品對兒童大腦發(fā)育的潛在風險，并在2007、2011和2014年分別召開了咨詢委員會會議，還與國際麻醉研究協(xié)會(IARS)開展了一項名為SmartTots的合作(減輕小兒麻醉藥品相關神經(jīng)毒性的策略)，以協(xié)調(diào)和資助該領域的研究。

　　與動物研究一致，近期的人類研究結(jié)果表明，嬰兒或?qū)W步兒童相對短時間單次暴露于全身麻醉和鎮(zhèn)靜藥品不太可能對其行為或?qū)W習產(chǎn)生不良影響，但還需更多研究來解釋早期暴露該類藥品如何影響兒童大腦發(fā)育，并為幼兒和孕婦使用提供其他安全信息。

　　為充分告知公眾全身麻醉和鎮(zhèn)靜藥品的潛在風險，F(xiàn)DA要求在該類藥品的說明書加入警告內(nèi)容，并將繼續(xù)監(jiān)測其在兒童和孕婦中的應用風險。

　　醫(yī)務人員應權衡幼兒和孕婦應用麻醉的獲益與潛在風險，尤其是在3歲以下兒童中進行超過3小時的手術或需要多次操作時，并與患兒父母、監(jiān)護人和孕婦溝通使用麻醉和鎮(zhèn)靜藥品的獲益/風險和合適時間。

　　孕婦以及患兒父母和監(jiān)護人應通過與醫(yī)務人員交流，了解麻醉對大腦發(fā)育的潛在風險，以及在不危害孕婦及患兒健康的情況下適當推遲手術的時機。

　　(FDA網(wǎng)站)

　　美國更新戒煙藥伐尼克蘭和安非他酮安全信息

　　基于美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對其要求制藥公司實施的一項大型臨床試驗的審查，F(xiàn)DA確定戒煙藥伐尼克蘭(Chantix)和安非他酮(Zyban)對情緒、行為或思維的嚴重副作用風險低于此前的懷疑。盡管這兩種藥品的精神健康副作用風險仍存在，尤其在目前由于精神疾病如抑郁癥、焦慮障礙或精神分裂癥正在接受治療，或既往接受過精神疾病治療的患者中。然而，大多數(shù)發(fā)生這些副作用患者并未產(chǎn)生例如住院等嚴重后果。該試驗結(jié)果證實了戒煙的獲益大于這些藥品的風險。

　　根據(jù)該項大型臨床試驗審查的結(jié)果，F(xiàn)DA將“嚴重精神健康副作用”黑框警告提示從伐尼克蘭的藥品標簽中刪除;在安非他酮藥品標簽的黑框警告中也刪除了“嚴重精神健康副作用”的文字描述。FDA對臨床試驗結(jié)果的審查還證實了伐尼克蘭、安非他酮和尼古丁替代貼劑在幫助個體戒煙方面均比安慰劑非活性治療更有效。不論患者是否有精神疾病史，這些藥品能夠更好地幫助其戒煙。

　　此外，F(xiàn)DA還更新了上述兩種藥品標簽現(xiàn)有警告章節(jié)中對情緒、行為或思維副作用的描述，以納入該臨床試驗結(jié)果。該決定與2016年9月舉行的FDA咨詢委員會會議上外部老師的建議一致?；颊哂盟幹改蠈⒗^續(xù)與處方一同提供，解釋這些藥品使用時伴發(fā)相關風險;但這兩種藥品的風險評估與降低策略(REMS)將用藥指南內(nèi)容移除。

　　FDA建議醫(yī)務人員應為患者提供戒煙咨詢以及他們?nèi)绾潍@得幫助，并描述使用戒煙藥品的獲益與風險。如果患者觀察到對情緒、行為或思維的任何副作用，應立即停止服用伐尼克蘭或安非他酮，并致電相關醫(yī)務人員?；颊哌€可與醫(yī)務人員交流，以獲得有關戒煙的幫助和信息，包括戒煙藥的獲益情況或服用戒煙藥的任何問題或疑慮。

　　(FDA網(wǎng)站)

　　英國提示來那度胺引起病毒感染再激活風險

　　2016年11月7日，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布了Celgene Europe Limited公司(以下簡稱新基公司)致醫(yī)務人員的告知信，提示來那度胺(瑞復美)用藥后引起病毒感染再激活的風險。

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　　新基公司在來那度胺上市后收到患者用藥后出現(xiàn)病毒感染再激活、尤其是帶狀皰疹病毒和乙肝病毒感染再激活的報告。乙肝病毒再激活報告非常罕見(<1/10000)，但有4例患者進展為肝衰竭。這4例患者均已經(jīng)停用來那度胺，并需接受抗病毒治療。新基公司建議對于有過病毒感染史的患者，在來那度胺治療期間需密切監(jiān)測病毒感染再激活的相關癥狀和體征，包括乙肝病毒活動性感染的癥狀和體征。帶狀皰疹病毒再激活在部分病例中引起了播散性帶狀皰疹、帶狀皰疹性腦膜炎或眼帶狀皰疹，這些病例需接受抗病毒治療，并需永久或暫時停止服用來那度胺。

　　接受來那度胺治療的患者多具有病毒感染再激活的危險因素，包括高齡、進行性基礎疾病、合并使用或既往曾用過包括干細胞移植在內(nèi)的免疫抑制療法。對于曾感染過病毒的患者，來那度胺的免疫抑制作用會進一步增加病毒感染再激活的風險。

　　(MHRA網(wǎng)站)

　　英國警示阿普斯特自殺傾向風險

　　2016年11月7日，英國藥品和醫(yī)療產(chǎn)品管理局(MHRA)發(fā)布新基歐洲公司(以下簡稱新基公司)致醫(yī)務人員的公開信，警示服用阿普斯特(Apremilast)存在自殺意念和行為的風險。

　　概要

　　● 在臨床試驗和上市后經(jīng)驗中，服用阿普斯特患者自殺意念和行為(有或無抑郁癥史)的發(fā)生頻率為不常見(1/1000~1/100)，而上市后階段則有自殺的病例報告。

　　● 經(jīng)仔細評估有精神癥狀史的患者或正在服用可能引起精神癥狀藥品的患者，阿普斯特治療的獲益與風險平衡。

　　● 如果患者出現(xiàn)了新的精神癥狀、癥狀惡化或發(fā)現(xiàn)了自殺意念/行為，建議中止阿普斯特治療。

　　● 告知患者和護理人員，患者一旦出現(xiàn)行為或情緒異常，或任何自殺意念體征，應及時通知處方醫(yī)生。

　　阿普斯特是一種抗風濕病藥(DMARD)，適用于單藥或聯(lián)合其他藥品治療對既往DMARD治療應答不佳或不耐受的成人活動性銀屑病性關節(jié)炎(PsA)患者，以及治療對其他全身性療法包括環(huán)孢霉素、甲氨蝶呤或補骨脂素長波紫外線(PUVA)無應答或有禁忌癥或不耐受的成人中重度慢性斑塊型銀屑病患者。

　　盡管在銀屑病和銀屑病性關節(jié)炎患者中自殺行為相關事件和抑郁癥較一般人群更為常見，但臨床試驗和上市后經(jīng)驗證據(jù)表明自殺意念和行為與使用阿普斯特之間存在一定因果關系。

　　截至2016年3月20日，共收到65例與自殺意念和行為相關的上市后數(shù)據(jù)報告，包括5例自殺完成、4例自殺企圖、50例自殺意念、5例抑郁癥自殺和1例自殺行為。在65例病例中，可獲得信息的32例患者報告在治療中止后好轉(zhuǎn)。在對照臨床試驗中也觀察到接受阿普斯特治療的患者自殺意念和行為事件與安慰劑組相比略有失衡。

　　基于上述數(shù)據(jù)，建議醫(yī)務人員仔細評估患者既往或現(xiàn)有精神癥狀、開始或繼續(xù)阿普斯特治療的風險與獲益，或是否正在使用或計劃合并使用其他可能導致精神事件的藥品。另外，如果患者出現(xiàn)新的精神癥狀、癥狀惡化、自殺意念或自殺企圖，建議中止阿普斯特治療。目前已經(jīng)對阿普斯特產(chǎn)品說明書進行了更新，增加了有關抑郁癥以及自殺行為和意念的警告。

　　(MHRA網(wǎng)站)

　　英國警示利托那韋與類固醇聯(lián)用相互作用風險

　　2016年12月，英國藥品與醫(yī)療產(chǎn)品管理局發(fā)布信息，警示皮質(zhì)類固醇與抗HIV藥品藥效增效劑同時使用可能會發(fā)生藥品相互作用，增加腎上腺抑制的風險。藥代動力學藥效增強劑是用于抑制其他藥品代謝，從而增強或延長其作用的藥品。作為CYP3A亞家族的抑制劑，利托那韋及其類似物Cobicistat(科比司他)是能夠延長某些抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品作用的藥效增強劑。皮質(zhì)類固醇主要通過CYP3A酶類代謝，尤其是CYP3A4。因此，CYP3A抑制劑與皮質(zhì)類固醇同時使用可能會升高全身類固醇水平。

　　在歐盟范圍內(nèi)開展的評估發(fā)現(xiàn)了8例來自全球的發(fā)生了腎上腺抑制的病例，這些病例都在使用含Cobiscistat治療方案期間后續(xù)處方了吸入性、鼻內(nèi)或關節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類固醇藥品。病例報告的反應有腎上腺功能不全、腎上腺抑制和庫欣綜合征。涉及的皮質(zhì)類固醇包括鼻內(nèi)和吸入性氟替卡松、口服布地奈德以及關節(jié)內(nèi)使用曲安西龍。在一項臨床試驗中，還發(fā)現(xiàn)了1份腎上腺功能不全的報告，該病例同時使用了硬膜外甲潑尼龍與鼻內(nèi)氟替卡松進行治療。大多數(shù)報告涉及長期使用皮質(zhì)類固醇長達9個月，有些超過1年，這也是發(fā)生腎上腺抑制的風險因素。

　　含Cobicistat藥品的產(chǎn)品說明書已經(jīng)更新，警告與類固醇類藥品同時使用可能發(fā)生全身性皮質(zhì)類固醇相關反應，強調(diào)在治療期間需要對患者進行監(jiān)測，并建議盡量考慮較低風險的替代藥品，尤其是吸入性或鼻內(nèi)給藥的倍氯美松。盡管倍氯美松對CYP3A代謝的依賴程度低于其他某些皮質(zhì)類固醇，通常不太可能發(fā)生藥品相互作用，但不能排除與Cobicistat聯(lián)用時發(fā)生全身性作用的可能性，因此，仍建議慎用倍氯美松并進行適當監(jiān)測。同時，皮質(zhì)類固醇的藥品信息也已更新，以警告可能發(fā)生導致全身性皮質(zhì)類固醇相關反應的藥品相互作用。但是該更新不包括僅用于皮膚給藥的劑型，因為與Cobicistat相互作用的證據(jù)有限。

　　目前利托那韋與皮質(zhì)類固醇相互作用的病例也有報告，這些報告涉及接受(以利托那韋作為藥效增強劑)HIV蛋白酶抑制劑治療，并同時接受曲安西龍硬膜外、關節(jié)內(nèi)或肌肉注射給藥的患者。截至2016年11月21日，英國黃卡系統(tǒng)共收到了26份曲安西龍與利托那韋相互作用報告，其中18例有庫欣綜合征或庫欣樣特征的反應，17例有腎上腺抑制反應。含曲安西龍注射劑型的產(chǎn)品說明書隨之進行了更新，以警告其與利托那韋之間的相互作用。

　　另外一項歐盟的評價發(fā)現(xiàn)了2份眼內(nèi)使用地塞米松與利托那韋之間相互作用所致的庫欣綜合征報告。該評估還發(fā)現(xiàn)眼內(nèi)和皮膚用藥在大劑量或長期治療后發(fā)生全身性腎上腺素作用的風險均升高，大劑量或長期治療也認為是與利托那韋相互作用的風險因素。地塞米松眼內(nèi)和皮膚劑型的產(chǎn)品說明書已經(jīng)更新，以包含其可能與CYP3A4抑制劑發(fā)生相互作用的警告，包括利托那韋。地塞米松的口服制劑和注射機制的產(chǎn)品說明書中已經(jīng)包含了此警告信息。

　　歐盟給醫(yī)務人員提出以下建議：

　　● 所有可能為HIV患者處方類固醇的臨床醫(yī)生應了解同時使用通過細胞色素CYP3A代謝的皮質(zhì)類固醇和HIV治療藥效增強劑可能增加全身性皮質(zhì)類固醇相關不良反應的風險;

　　● 盡管比較罕見，但是這種相互作用在非全身性給予類固醇制劑時也可能發(fā)生，包括鼻內(nèi)、吸入和關節(jié)內(nèi)給藥途徑給藥;

　　● 不推薦HIV治療藥效增強劑與經(jīng)CYP3A代謝的皮質(zhì)類固醇同時給藥，除非對患者的獲益大于風險，在這種情況下應對患者的全身性皮質(zhì)類固醇相關癥狀進行監(jiān)測;

　　● 如果必須同時給藥，尤其是長期用藥時，應盡可能使用倍氯美松。倍氯美松對CYP3A代謝的依賴程度較低，可降低相互作用風險。

　　(MHRA網(wǎng)站)

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