2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點總結(jié)：第十一章第四節(jié)

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第11章 常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用

第四節(jié) 消化系統(tǒng)疾病用藥

考點一：抗?jié)兯?2017年C型題，共1分)

目前臨床上使用的抗?jié)兯幬镏饕蠬2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。

1.組胺H2受體拮抗劑

H2受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)：

H2受體拮抗劑都具有兩個藥效團(tuán)：具堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。堿性的芳環(huán)與受體上谷氨酸殘基陰離子結(jié)合，而平面極性基團(tuán)可能與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用。

臨床上使用的組胺H2受體拮抗劑主要有雷尼替丁、西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁以及羅沙替丁。

(1)西咪替丁

【結(jié)構(gòu)】咪唑環(huán)、含硫醚的四原子鏈和末端取代胍三部分構(gòu)成。

【性質(zhì)】①西咪替丁飽和水溶液呈弱堿性。多種晶型，A型晶生物利用度及療效最佳。②有較大的極性，脂水分配系數(shù)小。

【代謝】口服吸收良好，有首過效應(yīng)。主要代謝產(chǎn)物為硫氧化物，少量咪唑環(huán)上甲基被氧化為羥甲基化合物。

(2)雷尼替丁

【結(jié)構(gòu)】含呋喃核，氫鍵鍵合的極性藥效團(tuán)是二氨基硝基乙烯，為反式體，順式體無活性。其代謝物為N-氧化、S-氧化和去甲基雷尼替丁。

【作用】作用較西咪替丁強(qiáng)，療效高，且有速效和長效的特點。

2.質(zhì)子泵抑制劑

質(zhì)子泵抑制劑抗?jié)兯幬锘窘Y(jié)構(gòu)：

質(zhì)子泵抑制劑抗?jié)兯幬锏姆肿佑蛇拎きh(huán)、亞磺?；?、苯并咪唑環(huán)三部分組成。主要代表藥物有奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑鈉等。

(1)奧美拉唑

【性質(zhì)】①具酸堿兩性，穩(wěn)定性較差，需低溫避光保存;② 制劑為有腸溶衣的膠囊。

【機(jī)制】具弱堿性的分子集中于強(qiáng)酸性的壁細(xì)胞泌酸小管口，酸質(zhì)子對苯并咪唑環(huán)上N原子的催化下，分子發(fā)生重排、共價結(jié)合和解除結(jié)合等一系列的反應(yīng)，稱為奧美拉唑循環(huán)或前藥循環(huán)，發(fā)揮作用。

【代謝】①苯并咪唑環(huán)6位上羥基化后，與葡糖醛酸結(jié)合;②兩個甲氧基經(jīng)氧化脫甲基;③吡啶環(huán)上甲基經(jīng)羥基化，進(jìn)一步氧化生成二羧酸;④少數(shù)成砜或硫醚。

奧美拉唑的S和R兩種光學(xué)異構(gòu)體療效一致，代謝選擇性卻有所區(qū)別。體內(nèi)清除率：(+)-R-異構(gòu)體>(-)-S-異構(gòu)體。

(2)埃索美拉唑

【結(jié)構(gòu)】奧美拉唑S-(-)-異構(gòu)體。

【作用】現(xiàn)已上市，埃索美拉唑在體內(nèi)的代謝更慢，并且經(jīng)體內(nèi)循環(huán)更易重復(fù)生成，導(dǎo)致血藥濃度更高，維持時間更長，其療效和作用時間都優(yōu)于奧美拉唑。

考點二：解痙藥

臨床常用的莨菪生物堿類解痙藥，分子中含(S)-莨菪酸(托品酸)與莨菪醇(托品醇)成的酯。托品醇有2種穩(wěn)定構(gòu)象：椅式和船式，二者平衡。船式能量>椅式，通常寫成椅式。

莨菪生物堿類代表藥物有阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿和丁溴東莨菪堿及后馬托品。

構(gòu)效關(guān)系：①6位有羥基，分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱;②6，7位有氧橋，分子極性減少，增強(qiáng)中樞作用。

中樞作用強(qiáng)度順序：東莨菪堿(氧橋)>阿托品>山莨菪堿(羥基)

(1)硫酸阿托品

【結(jié)構(gòu)】外消旋的莨菪堿。其抗膽堿活性主要來自S-(-)-莨菪堿。S-(-)-莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的阿托品強(qiáng)2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8-50倍，毒性更大，故臨床用外消旋體阿托品。

【代謝】酯鍵在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，pH 3.5-4.0最穩(wěn)定，堿性溶液易水解。(2)氫溴酸東莨菪堿

【結(jié)構(gòu)】6,7位β-取向的氧橋基團(tuán)，脂溶性增強(qiáng)，易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。左旋東莨菪堿活性大。遇稀堿易發(fā)生消旋化。

(3)氫溴酸山莨菪堿

【結(jié)構(gòu)】6位β-取向的羥基，極性增強(qiáng)，難以透過血腦屏障，中樞作用很弱。

天然品具左旋性稱654-1，合成品為外消旋體稱654-2，合成品的副作用略大。

考點三：促胃腸動力藥(2017年A型題，共1分)

常用促動力藥：多巴胺D2受體拮抗劑甲氧氯普胺;外周性多巴胺D2受體拮抗劑多潘立酮;通過乙酰膽堿起作用的伊托必利和莫沙必利等。

(1)甲氧氯普胺

【結(jié)構(gòu)】苯甲酰胺類似物，結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺類似，無局麻和抗心律失常作用。

【作用】中樞和外周多巴胺D2受體拮抗劑，具促動力和止吐作用，是第一個用于臨床的促動力藥。本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用(錐體外系癥狀)，常見嗜睡和倦怠。

(2)多潘立酮

【作用】較強(qiáng)的外周性多巴胺D2受體拮抗劑，極性較大，不能透過血腦屏障，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用(錐體外系癥狀)和止吐活性比甲氧氯普胺小。

(3)伊托必利

【作用】阻斷多巴胺D2受體，抑制乙酰膽堿酯酶活性;無Q-T間期延長和室性心律失常副作用(西沙必利有)。

(4)莫沙必利

【作用】強(qiáng)效，選擇性5-HT4受體激動劑;無Q-T間期延長和室性心律失常副作用。

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