2018執(zhí)業(yè)藥師《西藥一》重要考點總結(jié)：第十一章第六節(jié)

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第11章 常用藥物的結(jié)構(gòu)特征與作用

第六節(jié) 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病用藥

考點一：甾體激素類(2015年B型題，2016年X型題，共2分)

甾體激素類藥物的基本母核主要有孕甾烷、雄甾烷和雌甾烷。

1.腎上腺糖皮質(zhì)激素

(1)基本結(jié)構(gòu)

腎上腺糖皮質(zhì)激素是含有△4-3，20-二酮和11，17α，21-三羥基孕甾烷。若結(jié)構(gòu)中不同時具有17-α羥基和11-氧(羥基或氧代)的為鹽皮質(zhì)激素。

(2)代表藥

腎上腺糖皮質(zhì)激素代表藥物有可的松、氫化可的松、潑尼松、氫化潑尼松、曲安奈德、地塞米松、倍他米松等。天然存在的糖皮質(zhì)激素是可的松和氫化可的松。

(3)構(gòu)效關(guān)系

①21位羥基經(jīng)酯化得到前藥，提高了藥效并延長作用時間，如醋酸氫化可的松;

②1位增加雙鍵，6ɑ-和9ɑ-位引入F，16位引入羥基或甲基，抗炎活性增大;

③單純在9ɑ-引入F，抗炎活性↑和鈉潴留↑，若同時C-16，C-17α羥基成縮酮可抵消9位F的鈉潴留作用，如曲安奈德;

④16位引入阻礙17位的氧化代謝的甲基，抗炎活性↑，鈉潴留作用↓，如地塞米松和倍他米松(強(qiáng)效皮質(zhì)激素)。

潑尼松+氫化潑尼松(1-雙鍵)、地塞米松(1-雙鍵、9-F、16-甲基)、曲安奈德(1-雙鍵、9-F、16,17-縮酮)。

2.雌激素

(1)基本結(jié)構(gòu)

雌激素屬雌甾烷類，A環(huán)為芳香環(huán)，無19-甲基，3位帶有酚羥基，17位有羥基或羰基。

雌二醇有極強(qiáng)的生物活性。雌二醇結(jié)構(gòu)改造的目的：延長作用時間和口服有效。

(2)代表藥

雌激素代表藥物主要有雌二醇、炔雌醇、尼爾雌醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇。

①苯甲酸雌二醇和戊酸雌二醇：雌二醇3位和17β位羥基酯化，得到的作用時間長的酯類前藥。

②炔雌醇：雌二醇的17α位引入乙炔基，空間位阻增大，提高D環(huán)的代謝穩(wěn)定性，口服有效。

③尼爾雌醇：炔雌三醇的3位羥基醚化，可口服的長效雌激素。

3.孕激素

孕激素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上屬于孕甾烷類，其結(jié)構(gòu)為△4-3，20-二酮孕甾烷。天然孕激素主要是黃體酮。

(1)黃體酮

【結(jié)構(gòu)】天然孕激素，△4-3，20-二酮孕甾烷。

【代謝】口服后被肝臟迅速代謝失活，只能肌內(nèi)注射油劑或使用栓劑。

(2)醋酸甲羥孕酮

【結(jié)構(gòu)】黃體酮結(jié)構(gòu)改造的衍生物，引入6α-甲基，17α-乙酰氧基，可口服。

(3)醋酸甲地孕酮

【結(jié)構(gòu)】黃體酮結(jié)構(gòu)改造的衍生物，引入6位雙鍵、6α-甲基，17α-乙酰氧基，可口服。

(4)炔諾酮

【結(jié)構(gòu)】對睪酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，引入17α-乙炔基，19位去甲基。

【作用】可口服的孕激素，抑制排卵作用強(qiáng)于黃體酮。

(5)炔諾孕酮

【結(jié)構(gòu)】炔諾酮18位延長一個甲基所得。

【作用】活性比炔諾酮增強(qiáng)十多倍，右旋體無效，左旋體才具有活性，稱左炔諾孕酮。炔諾酮和左炔諾孕酮通常和雌激素一起制備成復(fù)方，用做避孕藥。

4.雄性激素及蛋白同化激素

雄激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)為雄甾烷類，3 位和 17 位帶有羥基或羰基。天然雄激素有睪酮和雄烯二酮，其中睪酮作用最強(qiáng),口服無效。

雄性激素代表藥物有丙酸睪酮、甲睪酮;蛋白同化激素代表藥物有苯丙酸諾龍、羥甲烯龍、司坦唑醇。

(1)丙酸睪酮

【結(jié)構(gòu)】將睪酮的17-OH進(jìn)行丙酸酯化制成的前藥，用其油劑。

【作用】脂溶性增加，代謝速度減慢;肌內(nèi)注射后在體內(nèi)緩慢吸收，逐漸水解釋放出原藥睪酮，是睪酮的長效衍生物。

(2)甲睪酮

【結(jié)構(gòu)】睪酮17α位引入甲基，17位的代謝位阻增大，可口服。

(3)苯丙酸諾龍

【結(jié)構(gòu)】蛋白同化激素，去除睪酮的19位甲基所得。

【作用】顯著降低雄性激素作用，提高蛋白同化作用。

(4)羥甲烯龍

【結(jié)構(gòu)】睪酮A環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，引入2位羥甲烯基，并且輔以引入17α位甲基。

【作用】強(qiáng)效的口服蛋白同化激素，其蛋白同化作用為甲睪酮的4倍，雄激素活性僅為后者的五分之二。

(5)司坦唑醇

【結(jié)構(gòu)】在睪酮的A環(huán)并上咪唑環(huán)，17α位引入甲基。

【作用】其蛋白同化作用為甲睪酮的30倍，雄激素活性僅為后者的四分之一。

考點二：降血糖藥(2015年B型題，2016年A型題，共3分)

口服降糖藥根據(jù)作用機(jī)制分四類：

(1)胰島素分泌促進(jìn)劑:

磺酰脲類：格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齊特、格列美脲;

非磺酰脲類：瑞格列奈、那格列奈、米格列奈

(2)胰島素增敏劑

雙胍類：鹽酸二甲雙胍

噻唑烷二酮類：鹽酸吡格列酮

(3)α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖

(4)醛糖還原酶抑制劑。

1.胰島素分泌促進(jìn)劑

(1)磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑(格列——)

【共性】具有苯磺酰脲的基本結(jié)構(gòu)，不同藥物的苯環(huán)上及脲基末端帶有不同的取代基。

甲苯磺丁脲為最早的磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑。

(1)格列齊特

【結(jié)構(gòu)】甲苯磺丁脲分子中脲上丁基以八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯取代。

【作用】降血糖活性增加。

(2)格列本脲

【結(jié)構(gòu)】甲苯磺丁脲分子中對位甲基以芳酰胺烷基取代，脲基末端帶有環(huán)己烷脂環(huán)。

【作用】吸收迅速，與血漿蛋白結(jié)合率高，作用強(qiáng)且長效，毒性低，有顯著降血糖活性。

(3)格列吡嗪

【結(jié)構(gòu)】甲苯磺丁脲分子中對位連有含吡嗪結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，脲基末端帶有環(huán)己烷脂環(huán)。

(4)格列喹酮

【結(jié)構(gòu)】甲苯磺丁脲分子中對位連有含氮雜環(huán)。

(5)格列美脲

【結(jié)構(gòu)】脲上取代基為甲基環(huán)己基。

【作用】甲基處在環(huán)己烷的平伏鍵上，阻礙了像格列喹酮等其他藥物分子環(huán)己烷上的羥基化反應(yīng)，具有高效、長效降血糖作用。

(2)非磺酰脲類胰島素分泌促進(jìn)劑

【共性】氨基羧酸結(jié)構(gòu)，速效短效，“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”。

1)瑞格列奈

【結(jié)構(gòu)】氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，含有1個手性碳原子，活性有立體選擇性，S(+)-構(gòu)型的活性是R(-)-構(gòu)型的100倍，臨床使用其S(+)-異構(gòu)體。其優(yōu)勢構(gòu)象與格列本脲及格列美脲相似，這種優(yōu)勢構(gòu)象是產(chǎn)生藥效的基礎(chǔ)。

2)那格列奈

【結(jié)構(gòu)】D-苯丙氨酸衍生物，是手性藥物，其R(-)體活性高出S(+)體100倍。

【作用】其基本結(jié)構(gòu)為氨基酸，毒性很低，降糖作用良好。

2.胰島素增敏劑

(1)雙胍類

二甲雙胍

【代謝】具強(qiáng)堿性，吸收快，半衰期短(1.5-2.8h)，在肝臟代謝少，不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用。

(2)噻唑烷二酮類胰島素增敏劑

該類藥物均具噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)，主要有羅格列酮和吡格列酮?？墒挂葝u素對受體靶組織的敏感性增加，減少肝糖的產(chǎn)生;增強(qiáng)外周組織對葡萄糖的攝取;起作用的靶點為細(xì)胞核的過氧化酶-增殖體活化受體。

3.α-葡萄糖苷酶抑制劑

均為單糖或多糖類似物，主要有阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，可競爭性地與α-葡萄糖苷酶結(jié)合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解產(chǎn)生葡萄糖的速度，并延緩葡萄糖的吸收。此類藥物對1、2型糖尿病均適用。

考點三：調(diào)節(jié)骨代謝與形成藥物(2017年A型題，共1分)

1.雙膦酸鹽類

(1)依替膦酸二鈉

【作用】具雙向作用，小劑量(每日5mg/kg)時抑制骨吸收，大劑量(每日20mg/kg)時抑制骨礦化和骨形成。臨床用于防治各種骨質(zhì)疏松癥，也用于嚴(yán)重高鈣血癥、特別是惡性腫瘤相關(guān)高鈣血癥的輔助治療。大劑量用于預(yù)防和治療異位骨化，可能出現(xiàn)骨軟化癥和骨折。

(2)阿侖膦酸鈉

【作用】氨基雙膦酸鹽，其抗骨吸收作用較依替磷酸鈉強(qiáng)100倍，且無骨礦化抑制作用。可單獨或與維生素D合用治療骨質(zhì)疏松癥。消化道癥狀是口服本品最常見的不良反應(yīng)。

【注意事項】為避免藥物刺激上消化道，患者應(yīng)在清晨、空腹時服藥(早餐前至少30min)，用足量水(至少200m1)整片吞服，然后身體保持立位(站立或端坐)30~60min。服藥前后30min內(nèi)不宜進(jìn)食、飲用高鈣濃度飲料及服用其他藥物。

2.促進(jìn)鈣吸收藥物

維生素D3可促進(jìn)小腸黏膜、腎小管對鈣、磷的吸收，促進(jìn)骨代謝，維持血鈣、血磷的平衡。維生素D3須在肝臟和腎臟兩次羥基化，先在肝臟轉(zhuǎn)化為骨化二醇，然后再經(jīng)腎臟代謝為骨化三醇，才具有活性。

老年人腎中l(wèi)α-羥化酶活性幾乎消失，無法將維生素D3活化，骨化二醇和骨化三醇現(xiàn)已開發(fā)為藥物使用，分別為阿法骨化醇和骨化三醇。阿法骨化醇穩(wěn)定性較好，可在體內(nèi)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為骨化三醇。

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