2019執(zhí)業(yè)藥師《藥事管理與法規(guī)》講義及例題：第四章

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第四章　藥品研制與生產(chǎn)管理

一、藥品研制與質(zhì)量管理規(guī)范

(一)藥品研制的階段

1.新藥研制階段，新化學(xué)實(shí)體(先導(dǎo)化合物)

2.臨床前研究

(1)藥物臨床前安全性評(píng)價(jià)研究必須在通過(guò)

《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室完成。

(2)安全性評(píng)價(jià)的初步目的：是通過(guò)“毒理學(xué)試驗(yàn)”對(duì)受試物的毒性反應(yīng)進(jìn)行暴露，在非臨床試驗(yàn)中提示受試物的安全性。

3.臨床試驗(yàn)

(1)臨床試驗(yàn)應(yīng)嚴(yán)格遵守《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)的規(guī)定。

(2)臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

【小貼士】申請(qǐng)新藥注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行“臨床試驗(yàn)”。

(3)四期臨床試驗(yàn)的目的和基本要求

(4)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的審評(píng)審批優(yōu)化

①對(duì)新藥的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，實(shí)行“一次性”批準(zhǔn);

②重點(diǎn)審查臨床試驗(yàn)方案的“科學(xué)性和對(duì)安全性”風(fēng)險(xiǎn)的控制，保障受試者的安全;

③申請(qǐng)人需按要求及時(shí)補(bǔ)報(bào)最新研究資料;

④在Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)完成后，申請(qǐng)人應(yīng)及時(shí)提交試驗(yàn)結(jié)果及下一期臨床試驗(yàn)方案。

⑤未發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題的，可在與藥審中心溝通后轉(zhuǎn)入下一期臨床試驗(yàn);

⑥對(duì)不能控制臨床試驗(yàn)安全性風(fēng)險(xiǎn)的，應(yīng)立即停止臨床試驗(yàn);

⑦藥審中心與申請(qǐng)人當(dāng)面溝通，應(yīng)當(dāng)場(chǎng)形成會(huì)議紀(jì)要列明議定事項(xiàng)。

(二)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(GLP)

1.機(jī)構(gòu)與人員

(1)非臨床安全性評(píng)價(jià)研究機(jī)構(gòu)應(yīng)設(shè)立“獨(dú)立的質(zhì)量保證部門(mén)”，配備：①機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人;②質(zhì)量保證部門(mén)負(fù)責(zé)人;③相應(yīng)的工作人員。

(2)每項(xiàng)研究工作必須聘任“專(zhuān)題負(fù)責(zé)人”。

2.資料檔案管理

檔案的保存時(shí)間為“藥物上市”后“至少五年”，易變質(zhì)的標(biāo)本等的保存期，應(yīng)以能夠進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)為時(shí)限。

(三)藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(GCP)

1.臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備

(1)藥物臨床試驗(yàn)必須有充分的“科學(xué)依據(jù)”。

(2)在進(jìn)行“人體試驗(yàn)”前，必須周密考慮該試驗(yàn)的目的及要解決的問(wèn)題，預(yù)期的受益應(yīng)超過(guò)可能出現(xiàn)的損害。

2.實(shí)驗(yàn)用藥品的管理與試驗(yàn)質(zhì)量保證

(1)臨床試驗(yàn)用藥物不得銷(xiāo)售。

(2)試驗(yàn)用藥物

①應(yīng)有適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽;

②使用由“研究者”負(fù)責(zé)，必須保證僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，由專(zhuān)人負(fù)責(zé)并記錄。

(3)使用記錄應(yīng)包括：①數(shù)量;②裝運(yùn);③遞送;④接受;⑤分配;⑥應(yīng)用后剩余藥物的回收與銷(xiāo)毀等方面的信息。

3.多中心試驗(yàn)

(1)多中心試驗(yàn)是：由多位研究者按同一試驗(yàn)方案在不同地點(diǎn)和單位同時(shí)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，各中心同期開(kāi)始與結(jié)束試驗(yàn)。

(2)多中心試驗(yàn)由一位“主要研究者”總負(fù)責(zé)，并作為臨床試驗(yàn)各中心間的協(xié)調(diào)者。

二、藥品注冊(cè)管理和審評(píng)審批制度改革

(一)藥品注冊(cè)相關(guān)概念

1.藥品注冊(cè)：指“國(guó)藥監(jiān)部門(mén)”據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)“擬上市銷(xiāo)售藥品”的“安全性、有效性、質(zhì)量可控性”等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過(guò)程。

2.藥品注冊(cè)申請(qǐng)的界定

【小貼士】藥品注冊(cè)申請(qǐng)包括：(1)新藥申請(qǐng);(2)仿制藥申請(qǐng);(3)進(jìn)口藥品申請(qǐng);(4)補(bǔ)充申請(qǐng);(5)再注冊(cè)申請(qǐng)。

3.聯(lián)合研制

(1)多個(gè)單位聯(lián)合研制的新藥，應(yīng)當(dāng)由“其中的一個(gè)單位”申請(qǐng)注冊(cè)，其他單位不得重復(fù)申請(qǐng);

【小貼士】需要聯(lián)合申請(qǐng)的，應(yīng)當(dāng)共同署名作為該新藥的申請(qǐng)人。

(2)新藥申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后每個(gè)品種，包括同一品種的不同規(guī)格，“只能”由一個(gè)單位生產(chǎn)。

(二)藥品注冊(cè)分類(lèi)

1.中藥、天然藥物：注冊(cè)分為9類(lèi);

2.治療用和預(yù)防用生物制品：注冊(cè)均分為15類(lèi)。

3.當(dāng)前化學(xué)藥品新注冊(cè)分為5類(lèi)，如下：

提示：含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物的新復(fù)方制劑，按照新注冊(cè)分類(lèi)1進(jìn)行申報(bào)。

(四)開(kāi)展藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)

1.試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)或者科研人員可以作為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人。

提示：法律法規(guī)規(guī)定的藥物臨床試驗(yàn)和藥品生產(chǎn)上市相關(guān)法律責(zé)任，由申請(qǐng)人和持有人相應(yīng)承擔(dān)。

2.持有人不具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，須委托試點(diǎn)行政區(qū)域內(nèi)具備資質(zhì)的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)批準(zhǔn)上市的藥品。

提示：持有人具備相應(yīng)生產(chǎn)資質(zhì)的，可以自行生產(chǎn)，也可以委托受托生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。

3.在轉(zhuǎn)讓給企業(yè)生產(chǎn)時(shí)，只進(jìn)行生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)工藝核查和產(chǎn)品檢驗(yàn)，不再重復(fù)進(jìn)行藥品技術(shù)審評(píng)。

4.授權(quán)的試點(diǎn)期限為三年。

(五)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式

1.藥品批準(zhǔn)文號(hào)的格式

2.藥品批準(zhǔn)文號(hào)的期限

(六)新藥監(jiān)測(cè)期的有關(guān)規(guī)定

1.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)經(jīng)常考察處于監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量、穩(wěn)定性、療效及不良反應(yīng)等情況，并每年向所在地“省級(jí)藥監(jiān)部門(mén)”報(bào)告。

2.新藥的監(jiān)測(cè)期可以根據(jù)現(xiàn)有的安全性研究資料和境內(nèi)外研究狀況確定，自“新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日”起計(jì)算，最長(zhǎng)“不得超過(guò)5年”。

3.監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，“國(guó)藥監(jiān)部門(mén)”將“不再”受理其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進(jìn)口該藥的申請(qǐng)。

(七)對(duì)已上市的仿制藥開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)的規(guī)定

1.對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥(包括國(guó)產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種)，按與“原研藥品質(zhì)量和療效一致”的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。

2.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)將其產(chǎn)品按照規(guī)定的方法與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，并向“食藥監(jiān)總局”報(bào)送評(píng)價(jià)結(jié)果。

3.在規(guī)定期限內(nèi)未通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，不予再注冊(cè)。

4.原則上，企業(yè)應(yīng)采用體內(nèi)生物等效性試驗(yàn)的方法進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，允許企業(yè)采取體外溶出度試驗(yàn)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。

5.仿制藥生物等效性試驗(yàn)由審批制改為備案制。

三、藥品上市后再評(píng)價(jià)

1.“國(guó)藥監(jiān)部門(mén)”組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)和其他技術(shù)人員，對(duì)“已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品”進(jìn)行再評(píng)價(jià)。

2.“國(guó)藥監(jiān)部門(mén)”對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)或者進(jìn)口的藥品，應(yīng)當(dāng)組織調(diào)查：

(1)對(duì)“療效不確、不良反應(yīng)大或者其他原因”危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷(xiāo)批準(zhǔn)文號(hào)或者進(jìn)口藥品注冊(cè)證書(shū);

(2)已被撤銷(xiāo)批準(zhǔn)文號(hào)或者進(jìn)口藥品注冊(cè)證書(shū)的藥品，不得生產(chǎn)或者進(jìn)口、銷(xiāo)售和使用;

(3)已經(jīng)生產(chǎn)或者進(jìn)口的，由當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門(mén)監(jiān)督銷(xiāo)毀或者處理。

3.“國(guó)藥監(jiān)部門(mén)”對(duì)已批準(zhǔn)生產(chǎn)、銷(xiāo)售的藥品進(jìn)行再評(píng)價(jià)，根據(jù)藥品再評(píng)價(jià)結(jié)果，可以采?。?/p>

(1)責(zé)令修改藥品說(shuō)明書(shū)，暫停生產(chǎn)、銷(xiāo)售和使用的措施;

(2)對(duì)不良反應(yīng)大或者其他原因危害人體健康的藥品，應(yīng)當(dāng)撤銷(xiāo)該藥品的批準(zhǔn)證明文件。

下一頁(yè)為例題

【例題-配伍選擇題】

A.Ⅱ期臨床試驗(yàn)

B.Ⅰ期臨床試驗(yàn)

C.Ⅲ期臨床試驗(yàn)

D.Ⅳ期臨床試驗(yàn)

藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體進(jìn)行的藥物系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用，臨床試驗(yàn)分為四期

1.初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)屬于(　)

2.新藥上市后的應(yīng)用研究階段屬于(　)

3.藥物治療作用初步評(píng)價(jià)階段屬于(　)

『正確答案』B、D、A

【例題-配伍選擇題】

A.Ⅳ期臨床試驗(yàn)

B.Ⅰ期臨床試驗(yàn)

C.藥理毒理研究

D.藥品再注冊(cè)

1.屬于臨床前研究工作，應(yīng)遵循GLP規(guī)范的是

『正確答案』C

2.屬于上市后研究工作，應(yīng)遵循GCP規(guī)范的是

『正確答案』A

【例題-最佳選擇題】根據(jù)《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》(國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào))，新藥是指( )。

A.與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品

B.未曾在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的藥品

C.未曾在中國(guó)境內(nèi)外上市銷(xiāo)售的藥品

D.已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品

『正確答案』C

【例題-配伍選擇題】

A.再注冊(cè)申請(qǐng)

B.仿制藥申請(qǐng)

C.進(jìn)口藥品申請(qǐng)

D.補(bǔ)充申請(qǐng)

1.生產(chǎn)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)已批準(zhǔn)上市的已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的注冊(cè)屬于(　)

2.進(jìn)口藥品批準(zhǔn)證明文件有效期滿(mǎn)后申請(qǐng)人擬繼續(xù)進(jìn)口的藥品屬于(　)

3.仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)后增加或者取消原批準(zhǔn)事項(xiàng)的注冊(cè)屬于(　)

4.境外生產(chǎn)的藥品在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售的注冊(cè)屬于(　)

『正確答案』B、A、D、C

【例題-最佳選擇題】根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》下列藥品批準(zhǔn)文號(hào)格式符合規(guī)定的是(　 )。

A.國(guó)衛(wèi)藥注字 K20160008

B.國(guó)藥準(zhǔn)字 S20143005

C.國(guó)食藥準(zhǔn)字 Z20163026

D.國(guó)食藥監(jiān)字 H201300085

『正確答案』B

【例題-配伍選擇題】

A.化學(xué)藥品

B.進(jìn)口藥品

C.生物制品

D.中藥

根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》

1.甲藥品批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)家準(zhǔn)字H20090022，其中H表示(　)

2.乙藥品批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)家準(zhǔn)字Z20090010，其中Z表示(　)

3.丙藥品批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字S20123008，其中S表示(　)

『正確答案』A、D、C

【例題-最佳選擇題】關(guān)于對(duì)批準(zhǔn)生成的新藥品種設(shè)立監(jiān)測(cè)期規(guī)定的說(shuō)法，錯(cuò)誤的是

A.藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)經(jīng)?？疾焯幱诒O(jiān)測(cè)期內(nèi)新藥的生產(chǎn)工藝

B.新藥的監(jiān)測(cè)期自新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)之日起計(jì)算，最長(zhǎng)不得超過(guò)5年

C.監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥，國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門(mén)不再受理其他企業(yè)進(jìn)口該藥的申請(qǐng)

D.監(jiān)測(cè)期內(nèi)的新藥應(yīng)根據(jù)臨床應(yīng)用分級(jí)管理制度限制使用

『正確答案』D

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