2017臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試生物化學(xué)復(fù)習(xí)筆記第八章

　　2017年臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師綜合筆試考試時(shí)間定于8月26日。為方便考生復(fù)習(xí)，環(huán)球網(wǎng)校分享“2017臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試生物化學(xué)復(fù)習(xí)筆記第八章核酸的結(jié)構(gòu)、功能與核苷酸代謝”。更多內(nèi)容敬請(qǐng)關(guān)注環(huán)球網(wǎng)校臨床執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師考試頻道，我們會(huì)竭誠(chéng)提供更多有價(jià)值的考試動(dòng)態(tài)及復(fù)習(xí)資料。

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　　第八章 核酸的結(jié)構(gòu)、功能與核苷酸代謝

　　第一節(jié) 核酸的酶促降解

　　一、核酸酶類

　　動(dòng)物可以分泌水解酶類來(lái)分解食物中的核蛋白和核酸類物質(zhì)，植物一般不能消化體外的有機(jī)物質(zhì)。但所有生物細(xì)胞都含有與核酸代謝有關(guān)的酶類。

　　核酸酶作用核酸鏈的磷酸二酯鍵產(chǎn)生寡聚核苷酸和單核苷酸。按作用底物分為核糖核酸酶(RNase)和脫氧核糖核酸酶(DNase);按作用部位有核酸內(nèi)切酶和核酸外切酶;在細(xì)菌中存在一類能識(shí)別并水解外源DNA的核酸內(nèi)切酶，稱作限制性內(nèi)切酶，可用于特異切割DNA，是很有用的工具酶。核酸的分解過(guò)程如下：

　　核酸 → 核苷酸 → 核苷+磷酸 →嘌呤堿和嘧啶堿+戊糖-1-磷酸

　　核苷酸酶(磷酸單脂酶)水解核苷酸生成核苷和磷酸。

　　分解核苷的酶有兩類：核苷磷酸化酶將核苷和磷酸轉(zhuǎn)化成游離堿基和戊糖-1-磷酸，反應(yīng)是可逆的，此酶存在廣泛。核苷水解酶主要在植物和微生物體內(nèi)，只對(duì)核糖核苷水解，生成堿基和戊糖。

　　二、嘌呤堿的分解

　　1.不同種類的生物分解嘌呤堿的能力不同，因而代謝終產(chǎn)物不同。

　　人、猿、鳥(niǎo)類和某些爬蟲(chóng)類和昆蟲(chóng)以尿酸作為嘌呤堿分解的終產(chǎn)物而排泄。其他生物能進(jìn)一步降解尿酸為尿嚢素、尿嚢酸、尿素，甚至氨。

　　2.嘌呤的分解首先是由各種脫氨酶水解脫去氨基，腺嘌呤轉(zhuǎn)化成次黃嘌呤，鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤。脫氨反應(yīng)也可在核苷或核苷酸水平上發(fā)生。在動(dòng)物組織中，腺嘌呤脫氨酶的含量極少，而腺苷酸脫氨酶和腺苷脫氨酶的活性較高，生成的次黃苷酸和次黃苷經(jīng)磷酸化酶催化生成次黃嘌呤，然后在黃嘌呤氧化酶作用下氧化生成尿酸。

　　3.在人體內(nèi)嘌呤的分解主要在肝臟、小腸及腎臟中進(jìn)行。正常人血漿中尿酸的含量為20～60mg/L，超過(guò)80 mg/L時(shí)，尿酸鹽晶體沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎而導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、尿路結(jié)石和腎病，稱痛風(fēng)癥。治療痛風(fēng)的常用藥物是別嘌呤醇，與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)非常類似，在細(xì)胞內(nèi)被轉(zhuǎn)換為別黃嘌呤，是黃嘌呤脫氫酶的一個(gè)很強(qiáng)的抑制劑，可防止非正常的高水平的尿酸的形成。

　　三、嘧啶堿的分解

　　1.有氨基的嘧啶先水解脫氨，如胞嘧啶脫氨生成尿嘧啶。在人和某些動(dòng)物體內(nèi)其脫氨過(guò)程也可能在核苷或核苷酸水平進(jìn)行。先是5'- 核苷酸酶水解三種嘧啶核苷酸生成相應(yīng)的核苷和磷酸，然后，胞苷經(jīng)胞苷脫氨酶催化脫氨形成尿苷。尿苷和胸苷經(jīng)磷酸化酶磷酸解分別生成尿嘧啶和核糖-1-磷酸以及胸腺嘧啶和脫氧核糖-1-磷酸。

　　2.嘧啶降解產(chǎn)物易溶于水，有氨、碳酸、β-丙氨酸或β-氨基異丁酸。進(jìn)一步降解生成乙酰C0A和琥珀酰C0A。

　　胞嘧啶→尿嘧啶→二氫尿嘧啶→β-脲基丙酸→β-丙氨酸→乙酰C0A→TCA

　　胸腺嘧啶→二氫胸腺嘧啶→β-脲基異丁酸→β-氨基異丁酸→琥珀酰C0A→TCA

　　3.在哺乳動(dòng)物中，嘧啶的降解主要在肝臟進(jìn)行。

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　　第二節(jié) 核苷酸的生物合成

　　一、合成的基本途徑

　　1.有從頭合成和補(bǔ)救合成兩條基本途徑。從頭合成是由簡(jiǎn)單的前體分子(如氨基酸、CO2、NH3、戊糖磷酸)經(jīng)過(guò)較復(fù)雜的酶促反應(yīng)逐步合成核苷酸，是主要途徑。補(bǔ)救合成是利用體內(nèi)游離的堿基或核苷合成核苷酸，是省能的、簡(jiǎn)單的反應(yīng)過(guò)程，消耗的ATP少，節(jié)省一些氨基酸的消耗。

　　2.肝組織主要進(jìn)行從頭合成，而腦、骨髓、紅細(xì)胞等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。新生及年輕組織的內(nèi)源性核苷酸從頭合成比例大;而衰老組織及肝功能降低時(shí)，補(bǔ)救合成比例增大。

　　二、嘌呤核苷酸的合成

　　(一)從頭合成

　　1.原料和部位

　　用同位素標(biāo)記示綜實(shí)驗(yàn)，證明生物體內(nèi)能利用二氧化碳、甲酸鹽、谷氨酰胺、天冬氨酸和甘氨酸作為合成嘌呤環(huán)的前體。嘌呤環(huán)的N-1來(lái)自天冬氨酸的氨基;N-3、N-9來(lái)自谷氨酰胺的酰胺基;C-2、C-8的來(lái)自甲酸鹽;C-6來(lái)自CO2;C-4、C-5、N-7來(lái)自甘氨酸。

　　從頭合成的器官主要有肝臟、小腸粘膜及胸腺，在胞液中進(jìn)行

　　2.反應(yīng)過(guò)程

　　嘌呤核苷酸合成的起始物是核糖-5-磷酸(來(lái)自戊糖磷酸途徑)，PRPP合成酶催化ATP的焦磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到核糖-5-磷酸的C-1，形成PRPP。從頭合成的最初產(chǎn)物是次黃嘌呤核苷酸(IMP)，其他各種嘌呤核苷酸都是IMP衍生而來(lái)。

　　(1)次黃嘌呤核苷酸的合成

　　由PRPP到IMP的合成過(guò)程有十步反應(yīng)，全過(guò)程含酰胺鍵合成、脫水環(huán)化、酰基化、氨基化和裂解幾個(gè)類型的反應(yīng)：

　　第一階段第5步反應(yīng)形成咪唑五元環(huán)。先是PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶(關(guān)鍵酶)催化PRPP脫去焦磷酸并結(jié)合來(lái)自谷氨酰胺的氨基，生成5-磷酸核糖胺(PRA)。然后由甘氨酰胺核苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰基酶、甲酰甘氨脒核苷酸合成酶、氨基脒唑核苷酸合成酶依次將甘氨酸、一碳單位等基團(tuán)連接上去形成5-氨基咪唑核苷酸(AIR)。

　　第二階段的第10步反應(yīng)形成嘧啶六元環(huán)。涉及的酶有氨基脒唑核苷酸羧化酶、氨基脒唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶、腺苷酸基琥珀酸裂解酶、氨基脒唑氨甲酰核苷酸轉(zhuǎn)甲�；�酶、IMP環(huán)化水解酶。

　　(2)AMP和GMP是IMP的衍生物

　　由IMP合成AMP的兩步反應(yīng)類似于IMP合成中的第(7)、(8)步反應(yīng)。腺苷酸基琥珀酸合成酶與腺苷酸基琥珀酸裂解酶催化，消耗GTP，反應(yīng)是可逆的。

　　IMP轉(zhuǎn)換成GMP在IMP脫氫酶和GMP合成酶催化下完成，先氧化成XMP，再以谷氨酰胺上的酰胺基取代XMP中C-2上的氧，消耗ATP，反應(yīng)是不可逆的。

　　(二)從頭合成的調(diào)節(jié)和抗代謝物

　　1.調(diào)節(jié)位點(diǎn)：有3處。PRPP合成酶受AMP和GMP等的反饋抑制;谷氨酰胺-PRPP轉(zhuǎn)酰胺酶是最主要的調(diào)控部位，它受到AMP和GMP等的變構(gòu)抑制;由IMP轉(zhuǎn)變成AMP或GMP時(shí)也受它們的反饋抑制。

　　2.抗代謝物

　　抗代謝物是一些與嘌呤、氨基酸或葉酸等結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)。它們主要以競(jìng)爭(zhēng)性抑制等方式干擾或阻斷嘌呤或嘧啶核苷酸的合成，進(jìn)而阻止核酸及蛋白質(zhì)的合成。腫瘤細(xì)胞的核酸及蛋白質(zhì)合成十分旺盛，抗代謝物具有抗腫瘤作用。

　　嘌呤類似物有6-巰基嘌呤(6-MP)等，對(duì)急性白血病療效顯著。它競(jìng)爭(zhēng)性抑制補(bǔ)救合成途徑中的HGPRT活性，阻止了補(bǔ)救合成途徑;而6-MP在體內(nèi)經(jīng)酶催化生成巰基嘌呤核苷酸，可阻斷IMP轉(zhuǎn)變成AMP及GMP，抑制核酸的合成。

　　氨基酸類似物有重氮絲氨酸及6-重氮-5-氧正亮氨酸等。它們的結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似，可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用。

　　(三)補(bǔ)救合成

　　外源的或降解產(chǎn)生的堿基和核苷，可被生物體重新利用。在哺乳動(dòng)物的某些組織及微生物中廣泛存在多種磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，催化嘌呤堿和PRPP合成嘌呤核苷酸。腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化腺嘌呤與PRPP形成AMP和PPi(PPi水解，使得反應(yīng)不可逆)。次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)催化次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)镮MP或鳥(niǎo)嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)镚MP，同時(shí)生成PPi(此酶的特性使低濃度的PRPP條件下，補(bǔ)救合成比從頭合成優(yōu)先發(fā)生)。

　　1964年，Lesch-Nyhan描述了一種嚴(yán)重的代謝病，其特征是智力遲鈍，痙攣，表現(xiàn)出強(qiáng)制性的自殘行為，甚至自毀容貌，稱為萊-納綜合癥或自毀容貌癥。該病限于男性，是X染色體上HGPRT酶基因缺陷引起，缺乏HGPRT酶的細(xì)胞含高濃度的PRPP，從頭合成的速率大大增加，過(guò)量的IMP降解的尿酸達(dá)到正常的6倍，體內(nèi)過(guò)量的尿酸引起該癥。

　　三、嘧啶核苷酸的合成

　　(一)從頭合成

　　1. 原料和部位

　　嘧啶環(huán)的原料來(lái)自谷氨酰胺、天冬氨酸及CO2。主要在肝臟胞液中進(jìn)行。

　　2. 合成過(guò)程

　　與嘌呤核苷酸從頭合成不同的是先合成嘧啶環(huán)，再與PRPP反應(yīng)形成最初產(chǎn)物尿嘧啶核苷酸(UMP)，涉及6步反應(yīng)。

　　(1)UMP的合成

　　氨甲酰磷酸合成酶(CPS-Ⅱ)催化谷氨酰胺、HCO3-和ATP生成氨甲酰磷酸(在真核生物中，有兩種氨甲酰磷酸合成酶，線粒體中的是CPS-I，是首先發(fā)現(xiàn)的，生成的氨甲酰磷酸用于合成尿素;胞液中的CPS-Ⅱ，催化嘧啶合成的第一步關(guān)鍵反應(yīng))。

　　天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶催化氨甲酰磷酸結(jié)合天冬氨酸生成氨甲酰天冬氨酸;二氫乳清酸酶將其環(huán)化;二氫乳清酸脫氫酶進(jìn)一步氧化生成乳清酸;然后由乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化乳清酸與PRPP反應(yīng)生成乳清苷酸(OMP)，乳清苷酸脫羧酶催化脫羧生成UMP。

　　(2)CTP是由UMP合成的

　　UMP轉(zhuǎn)換成CTP涉及三步反應(yīng)。尿苷酸激酶催化ATP的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給UMP形成UDP，核苷二磷酸激酶催化第二個(gè)ATP的γ-磷酸轉(zhuǎn)移給UDP生成UTP，最后 CTP合成酶催化來(lái)自谷氨酰胺的酰胺氮轉(zhuǎn)移至UTP的C-4，形成CTP。

　　(3)脫氧核苷酸的合成

　　在大多數(shù)生物中，ADP、GDP、CDP和UDP四種核苷二磷酸可在核苷二磷酸還原酶的催化下生成相應(yīng)的脫氧核苷二磷酸dNDP。NADPH為合成的還原力，電子從NADPH向還原酶轉(zhuǎn)移需要經(jīng)過(guò)黃素蛋白和硫氧還蛋白的轉(zhuǎn)遞。

　　DNA合成需要的dTMP是由dUMP甲基化形成的。首先dUDP轉(zhuǎn)換為dUMP(有多條途徑，一條是核苷單磷酸激酶催化dUDP與ADP反應(yīng)生成dUMP和ATP;另一條是dUDP先形成dUP，然后水解生成dUMP和PPi。dCMP經(jīng)脫氨也可形成dUMP)。dUMP轉(zhuǎn)換成dTMP的反應(yīng)是由胸苷酸合成酶催化的， N5，N10–CH2-FH4提供一碳單位后，形成二氫葉酸，經(jīng)二氫葉酸還原酶催化又成為FH4，再在絲氨酸羥甲基轉(zhuǎn)移酶催化下，結(jié)合絲氨酸生成N5，N10 –CH2-FH4。

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　　(二)從頭合成的調(diào)節(jié)和抗代謝物

　　1.調(diào)節(jié)位點(diǎn)

　　原核生物和真核生物從頭合成的酶不同，途徑受到的調(diào)節(jié)也不同。

　　大腸桿菌嘧啶核苷酸的合成在三個(gè)控制點(diǎn)上受到終產(chǎn)物的反饋抑制。第一

　　個(gè)調(diào)節(jié)酶是氨甲酰磷酸合成酶，它受UMP反饋抑制。另兩個(gè)調(diào)節(jié)酶是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶(主要調(diào)節(jié)位點(diǎn))和CTP合成酶，它們受CTP的反饋抑制。

　　在哺乳動(dòng)物，主要調(diào)節(jié)酶氨甲酰磷酸合成酶Ⅱ受UMP反饋抑制，PRPP和IMP可以激活該酶。

　　嘧啶與嘌呤兩類核苷酸合成上有協(xié)調(diào)控制關(guān)系，PRPP合成酶是共同需要的酶，可同時(shí)接受這兩類核苷酸的反饋調(diào)節(jié)。

　　2.抗代謝物

　　5-氟尿嘧啶(5-FU)的結(jié)構(gòu)與胸腺嘧啶相似，在體內(nèi)經(jīng)補(bǔ)救合成途徑轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗?-氟尿嘧啶核苷酸后，可抑制胸苷酸合成酶，阻斷dUMP合成dTMP。

　　氨基蝶呤及氨甲蝶呤都是葉酸的結(jié)構(gòu)類似物，能與二氫葉酸還原酶發(fā)生不可逆結(jié)合，結(jié)果阻止四氫葉酸的生成，從而抑制了它參于的各種一碳單位轉(zhuǎn)移反應(yīng)。氨甲蝶呤的主要作用點(diǎn)是dTMP合成中的一碳單位轉(zhuǎn)移反應(yīng)。

　　大多數(shù)正常細(xì)胞的分裂要比癌細(xì)胞慢得多，對(duì)氨甲蝶呤的敏感性低。

　　(三)補(bǔ)救合成

　　催化UMP補(bǔ)救合成的酶類有尿嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，尿苷磷酸化酶，尿苷激酶。催化的反應(yīng)如下：

　　尿嘧啶 + PRPP → UMP + PPi

　　尿嘧啶 + R-1-P → 尿苷+ Pi

　　尿苷 + ATP → UMP + ADP

　　例題：

　　1. 5-磷酸核糖和ATP作用生成5-磷酸核糖焦磷酸(PRPP)，催化該反應(yīng)的酶是

　　A、 核糖激酶

　　B、 磷酸核糖激酶

　　C、 三磷酸核苷酸激酶

　　D、 磷酸核糖焦磷酸激酶

　　2. 在E.coli細(xì)胞中受嘧啶堿和嘧啶核苷酸反饋抑制的酶是

　　A、 氨甲酰磷酸合成酶

　　B、 二氫乳酸脫氫酶

　　C、 天冬氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶

　　D、 乳清酸核苷酸焦磷酸化酶

　　3. 別嘌呤醇與次黃嘌呤的結(jié)構(gòu)類似，它強(qiáng)烈地抑制下列哪種酶的活性?

　　A、 次黃嘌呤氧化酶

　　B、 黃嘌呤氧化酶

　　C、 次黃嘌呤還原酶

　　D、 黃嘌呤還原酶

　　參考答案

　　1-3 DAB

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