2014年臨床助理醫(yī)師藥理學(xué)考試復(fù)習(xí)講義（四）

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　　第四單元 抗膽堿脂酶藥和膽堿脂酶復(fù)活藥

　　易逆性抗膽堿脂酶藥

　　1.藥理作用

　　(1)眼

　　本類藥物結(jié)膜用藥時(shí)所產(chǎn)生作用為結(jié)膜充血，并可導(dǎo)致位于虹膜邊緣的瞳孔括約肌收縮而引起縮瞳和睫狀肌收縮而引起調(diào)節(jié)痙攣，使視力調(diào)節(jié)在近視狀態(tài)。由于上述作用可使眼房水回流，從而使升高的眼內(nèi)壓降低。

　　(2)胃腸

　　不同藥物對胃腸平滑肌作用不同。新斯的明可促進(jìn)胃的收縮及增加胃酸分泌，拮抗阿托品所致的胃張力下降及增強(qiáng)嗎啡對胃的興奮作用。支配胃的雙側(cè)迷走神經(jīng)被切斷后，新斯的明上述作用即被減弱。此外，新斯的明尚可促進(jìn)小腸、大腸(尤其是結(jié)腸)的活動，促進(jìn)腸內(nèi)容物排出。

　　(3)骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭

　　大多數(shù)強(qiáng)效抗膽堿酷酶(AChE)藥對骨韶肌的主要作用是通過抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，但亦有一定的直接興奮作用，如動脈內(nèi)注射新斯的明和毒扁豆堿，使藥物進(jìn)入長期去神經(jīng)肌肉或進(jìn)入有正常神經(jīng)支配，但AChE活性被不可逆抑制的肌肉，此時(shí)新斯的明引起直接興奮作用，而毒扁豆堿無此作用，提示前者具有直接興奮骨骼肌作用。一般認(rèn)為抗AChE藥可逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯劑引起的肌肉松弛，但并不能有效拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹。

　　(4)其他作用

　　由于許多腺體如支氣管腺體，淚腺，汗腺，唾液腺，胃腺[竇G細(xì)胞(促胃液素細(xì)胞)和壁細(xì)胞]、小腸及胰腺等均受膽堿能節(jié)后纖維支配，故低劑量的抗AChE藥即可增敏神經(jīng)沖動所致的腺體分泌。這類藥物尚可引起細(xì)支氣管和輸尿管平滑肌收縮。此外，抗AChE藥也可影響心血管系統(tǒng)，但較復(fù)雜。本類藥物對中樞各部位有一定興奮作用，但高劑量時(shí)，常可引起抑制或麻痹，與血氧過低密切相關(guān)。

　　2.新斯的明的臨床應(yīng)用

　　(1)重癥肌無力

　　為一種自身免疫性疾病，其主要特征為肌肉經(jīng)短暫、重復(fù)活動后，出現(xiàn)肌無力癥狀?；颊哐逯写蠖嘤锌鼓憠A受體的抗體存在，且其骨韶肌終板電位的膽堿能受體數(shù)量可減少70%～90%。一般患者可采用口服給藥方式，劑量必須嚴(yán)格掌握，以免過量引起藥物中毒，出現(xiàn)“膽堿能危象”，使肌無力癥狀加劇。嚴(yán)重患者和緊急情況下，應(yīng)采用皮下注射或肌內(nèi)注射給藥。給藥后15分鐘左右即可使癥狀減輕，可維持2～4小時(shí)。

　　(2)腹氣脹和尿潴留

　　新斯的明能興奮胃腸道平滑肌及膀胱逼尿肌，促進(jìn)排尿及排氣，適用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留。

　　(3)陣發(fā)性室上性心動過速

　　藥物通過擬膽堿作用使心室率減慢。

　　(4)非除極化型骨骼肌松弛藥如筒箭毒堿過量時(shí)的解毒。

　　難逆性抗膽堿脂酶藥(5)

　　1.毒理作用機(jī)制

　　有機(jī)磷酸酯類作用機(jī)制與可逆性抗膽堿酯酶藥相似，但其與膽堿酯酶的結(jié)合更為牢固。結(jié)合點(diǎn)也在膽堿酯酶的酰解部位絲氨酸的烴基，此烴基的氧原子具有親核性，而有機(jī)磷酸酯類分子中的磷原子是親電子性的，故磷、氧二原子間易于形成共價(jià)鍵結(jié)合，生成難以水解的磷酰化膽堿酯酶，使膽堿酯酶失去水解乙酰膽堿的能力，導(dǎo)致乙酷膽堿在體內(nèi)大量堆積，出現(xiàn)乙酰膽堿中毒癥狀。若不及時(shí)搶救，酶可在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化”，此時(shí)即使用膽堿酯酶復(fù)活劑，也難以恢復(fù)酶的活性。必須等待新的膽堿酯酶合成后，才能水解乙酰膽堿。這一過程需15～30天。因此，一旦中毒，只有及時(shí)搶救，才能取得較好療效。

　　2.急性中毒

　　(1)中毒癥狀

　　乙酰膽堿作用極其廣泛，因此有機(jī)磷酸酯類中毒時(shí)，其急性癥狀表現(xiàn)多樣化。輕度中毒以M樣癥狀為主，中度中毒可同時(shí)出現(xiàn)M樣和N樣癥狀，重度中毒時(shí)除表現(xiàn)為外周M、N樣癥狀外，尚可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。

　?、費(fèi)樣癥狀

　　a.眼：嚴(yán)重中毒者大多出現(xiàn)瞳孔縮小，但中毒早期可能并不出現(xiàn)。此外，尚可見視力模糊或睫狀肌痙攣所致的眼痛。

　　b.腺體：出現(xiàn)流涎和出汗，嚴(yán)重者可見口吐白沫、大汗淋漓。

　　c.呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮和腺體分泌增加，引起呼吸困難甚至肺水腫。

　　d.胃腸道：胃腸道平滑肌興奮及有機(jī)磷酸酯類對胃腸道粘膜的刺激作用，出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等癥狀。

　　e.泌尿系統(tǒng)：嚴(yán)重病人可由于膀胱逼尿肌痙攣性收縮而引起小便失禁。

　　f.心血管系統(tǒng)：M樣作用主要引起心率減慢及血壓下降。當(dāng)病人同時(shí)有N樣癥狀時(shí)，則血壓有時(shí)可升高，故此時(shí)心血管作用較為復(fù)雜。

　?、贜樣癥狀

　　表現(xiàn)為交感和副交感神經(jīng)節(jié)的N1受體興奮及骨骼肌運(yùn)動終板的N2受體興奮。神經(jīng)節(jié)興奮在胃腸道、腺體、眼等方面為膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢，故其結(jié)果與 M樣作用基本相似。但在心血管，則以去甲腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢，表現(xiàn)為心肌收縮力加強(qiáng)，血壓上升。N2受體激動表現(xiàn)為肌束顫動，常先自小肌肉如眼險(xiǎn)、顏面和舌肌開始，進(jìn)而累及全身;嚴(yán)重時(shí)可因呼吸肌麻痹而死亡。

　　③中樞癥狀

　　為嚴(yán)重中毒時(shí)所表現(xiàn)的癥狀，是有機(jī)磷酸酯類引起腦內(nèi)乙酰膽堿水平升高所致，從而影響神經(jīng)沖動在突觸的傳遞。表現(xiàn)為先興奮、不安、譫語及全身肌肉抽搐，進(jìn)而轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷，此時(shí)由于延腦血管運(yùn)動中樞抑制而出現(xiàn)血壓下降及呼吸麻痹而呼吸停止。

　　(2)急性中毒解救

　　①迅速消除毒物，防止繼續(xù)吸收。

　?、诒M快使用解毒藥物：輕度中毒用阿托品對抗M受體興奮，中度和重度中毒采用阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥如碘解磷定聯(lián)合應(yīng)用。

　　膽堿脂酶復(fù)活藥---碘解磷定的藥理作用(4)

　　1.藥理作用

　　(1)碘解磷定可與磷?；憠A酯酶結(jié)合生成磷酰化膽堿酯酶和碘解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解成為磷?；饨饬锥?，使膽堿酯酶游離，恢復(fù)其活性。

　　(2)碘解磷定也能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，成為無毒的磷酰化碘解磷定，由尿排出。

　　2.臨床應(yīng)用

　　主要用于搶救有機(jī)磷酸酯類中毒患者。對骨骼肌的作用最明顯，能迅速控制肌束顫動;對自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的恢復(fù)較差;對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善作用。本品對不同有機(jī)磷酸酯類中毒療效存在差異，如對內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷中毒療效較好，對敵百蟲、敵敵畏中毒療效較差，而對樂果中毒無效。

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