2014年臨床執(zhí)業(yè)醫(yī)師醫(yī)學(xué)免疫學(xué)復(fù)習(xí)重點(diǎn)：第十五章

　　第十五章 T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別及免疫應(yīng)答

　　掌握：

　　1、細(xì)胞免疫應(yīng)答的過程。2、T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別。

　　3、T細(xì)胞活化的信號(hào)要求。4、CTL?Th細(xì)胞的免疫效應(yīng)。

　　熟悉：1、T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

　　免 疫 應(yīng) 答 (Ir) 機(jī)體受抗原刺激后,體內(nèi)抗原特異性淋巴細(xì)胞識(shí)別抗原，發(fā)生活化、增殖、分化或失能、凋亡，進(jìn)而表現(xiàn)出一定生物學(xué)效應(yīng)的全過程。

　　一、T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答――細(xì)胞免疫應(yīng)答

　　(一)T細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別

　　1、APC向T細(xì)胞提呈抗原的過程

　　外源性抗原:APC 攝取、加工和處理，以MHC-抗原肽復(fù)合物的形式表達(dá)于APC表面，再將抗原有效地提呈給CD4+T細(xì)胞 ;

　　內(nèi)源性抗原:APC或靶細(xì)胞，被APC細(xì)胞吞噬，進(jìn)行抗原處理及提呈，以抗原肽-MHCⅠ類分子復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面，供特異性CD8+T細(xì)胞識(shí)別。

　　攝取抗原 吞噬、吞飲及受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用 。

　　2. 加工、處理和提呈抗原

　　①APC與T細(xì)胞的非特異性結(jié)合：初始T細(xì)胞進(jìn)入淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，T細(xì)胞利用細(xì)胞表面的黏附分子【IFA-1、CD2(T cell)】與APC表面相應(yīng)配基【ICAM-1、IFA-3】結(jié)合?！具@種結(jié)合可逆而短暫的，為TCR特異性識(shí)別抗原肽提供機(jī)會(huì)?！?/P>

　?、贏PC與T細(xì)胞的特異性結(jié)合：

　　抗原識(shí)別：在T細(xì)胞與APC的短暫結(jié)合過程中，若TCR識(shí)別相應(yīng)的特異性抗原肽-MHC復(fù)合物后，澤T細(xì)胞可與APC發(fā)生特異性結(jié)合，并由CD3分子系那個(gè)胞內(nèi)傳遞特異性識(shí)別信號(hào)，導(dǎo)致LFA-1分子構(gòu)象改變，并增強(qiáng)其與ICAM的親和力，從而穩(wěn)定并延長APC與T細(xì)胞間結(jié)合的時(shí)間，以便有效地誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞激活和增值。增值的子代T細(xì)胞仍與APC黏附，直至分化為效應(yīng)細(xì)胞。

　?、垭p識(shí)別:TCR-肽，TCR-MHC ;共受體:CD4-MHCII, CD8-MHCI P148頁

　　T細(xì)胞表面CD4和CD8分子是TCR識(shí)別抗原的輔助受體，CD4和CD8可分別識(shí)別和結(jié)合APC或靶細(xì)胞表面的MHCⅡ和MHCⅠ類分子，增強(qiáng)TCR與特異性抗原肽與MHC分子復(fù)合物結(jié)合的親和力。APC和T細(xì)胞相互作用過程中，在細(xì)胞與細(xì)胞接觸部位形成一個(gè)免疫突觸。

　　APC-T細(xì)胞共刺激分子對(duì)的結(jié)合：B7-CD28

　　(二)T細(xì)胞的活化

　　1、T細(xì)胞活化涉及的分子

　　①第一信號(hào)：APC與T細(xì)胞的相互作用，啟動(dòng)抗原識(shí)別信號(hào)(即第一信號(hào))，導(dǎo)致CD3和輔助受體(CD4或CD8)分子的胞漿段尾部聚集，激活。

　?、诘诙盘?hào)【協(xié)同刺激分子及其受體：CD28/B7、LFA-1/ICAM-1】

　　T細(xì)胞活化需兩個(gè)信號(hào)刺激，TCR識(shí)別APC上抗原肽-MHC分子復(fù)合物，提供第一活化信號(hào)，如沒有輔助刺激分子提供的第二活化信號(hào)，則導(dǎo)致T細(xì)胞無能。(如APC上B7分子與T細(xì)胞上CD28結(jié)合提供第二活化信號(hào)，則導(dǎo)致T細(xì)胞活化)

　　③細(xì)胞因子促進(jìn)T細(xì)胞充分活化：活化的APC和T細(xì)胞可分泌IL-1、IL-2、IL-6、IL-12等多種細(xì)胞因子。CD4+T細(xì)胞的活化：

　　①T細(xì)胞活化信號(hào)1(抗原識(shí)別信號(hào)); ②T細(xì)胞活化信號(hào)2(協(xié)同刺激信號(hào));

　　2、T細(xì)胞活化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 P150~151頁

　?、貾LC-γ途徑 IP3、DAG;②MAPK途徑Ras、raf;

　　3、活化信號(hào)涉及的靶基因

　?、僭┗?②細(xì)胞因子基因及細(xì)胞因子受體基因;③黏附分子基因;④MHC類分子基因;

　?、莘只乖?⑥其他基因。

　　4、抗原特異性T細(xì)胞克隆性增殖和分化

　　1、CD4+T細(xì)胞的增殖、分化

　　在不同細(xì)胞因子作用下增殖分化為Th1、Th2、Th3、Tr1等

　　2、 CD8+T細(xì)胞的增殖、分化

　?、賂h細(xì)胞非依賴性激活(直接激活機(jī)制)：由病毒感染的APC直接激活CD8+T細(xì)胞，無須Th細(xì)胞輔助。

　?、赥h細(xì)胞依賴性激活(間接激活機(jī)制)低表達(dá)或不表達(dá)共刺激分子的靶細(xì)胞需要APC和Th細(xì)胞的輔助。

　　3、 CD8+CTL 細(xì)胞的增殖、分化

　?、僦苯蛹せ顧C(jī)制

　　病毒感染的APC持續(xù)性高表達(dá)B7分子，從而提供活化信號(hào)1、2，激活CD8T并使其表達(dá)IL-2R，并自分泌IL-2，引起增殖分化。

　?、赥h細(xì)胞依賴性激活

　　*APC表面同時(shí)表達(dá)抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物和抗原肽-MHCII類分子復(fù)合物，向CD4和CD8T細(xì)胞遞呈抗原;

　　*CD4+T細(xì)胞提供IL-2或刺激APC表達(dá)協(xié)同刺激分子，輔助CD8+T細(xì)胞活化、增殖分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞。

　?、跜D8+CTL 間接激活機(jī)制

　　信號(hào)1作用的CD8T細(xì)胞表達(dá)IL-2R,在活化Th細(xì)胞分泌IL-2的作用下增殖分化。

　　活化Th細(xì)胞表達(dá)CD40L與APC的CD40結(jié)合，活化APC，表達(dá)共刺激分子， 向CD8+T細(xì)胞提供雙信號(hào)，使之自分泌IL-2，引起增殖、分化。

　　(三)T細(xì)胞的應(yīng)答效應(yīng)

　　1、Th1細(xì)胞的生物學(xué)活性

　?、賹?duì)巨噬細(xì)胞的作用：*通過細(xì)胞因子和膜分子激活:IFN-γ、CD40;

　　*通過抗原提呈作用激活;*誘生和募集:IL-3、GM-CSF、TNF-α、LTα、MCP-1。

　　②對(duì)淋巴細(xì)胞的作用;

　　*產(chǎn)生IL-2，促進(jìn)Th1和CTL增殖，放大免疫效應(yīng);*Th1輔助B細(xì)胞產(chǎn)生調(diào)理性抗體。

　?、蹖?duì)中性粒細(xì)胞的作用：*TNF-α、淋巴毒素。

　　2、Th2細(xì)胞的生物學(xué)活性

　?、佥o助體液免疫應(yīng)答; ②參與超敏反應(yīng)性炎癥：

　　3、CTL細(xì)胞的效應(yīng) P154頁

　　①效-靶細(xì)胞的結(jié)合：抗原識(shí)別;②CTL的極化：胞內(nèi)亞顯微結(jié)構(gòu)的重排;

　?、壑滤佬怨簦?穿孔素/顆粒酶途徑;*Fas/FasL途徑。

　?、蹸TL連續(xù)殺傷靶細(xì)胞 【CTL的殺傷特點(diǎn)：抗原特異性、MHC限制性、高效性與連續(xù)性 】

　　4、T細(xì)胞活化后誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡

　?、倩罨T導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activation induced cell death, AICD)：

　　*抑制凋亡因素：CD28/B7、CD40L/CD40;*促進(jìn)凋亡因素：CTLA4/B7、FasL/Fas。

　?、诒粍?dòng)細(xì)胞死亡：*免疫應(yīng)答晚期;*線粒體釋放細(xì)胞色素C。

　　5、記憶性T (memory T cell, Tm)細(xì)胞的形成

　?、俳閷?dǎo)再次免疫應(yīng)答;②更易被激活;③CD45RA-CD45RO+;

　　④對(duì)第二信號(hào)的依賴性降低;⑤活化后分泌更多cytokine，并且對(duì)其更敏感。