歐洲藥品管理局發(fā)布警示信息,提示在可選擇其他預(yù)防移植排斥的藥品時,妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品。近期,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對麥考酚類藥品進(jìn)行了安全性評估,認(rèn)為該類藥品存在生殖毒性風(fēng)險。為使醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解麥考酚類藥品的安全性問題,尤其是生殖毒性風(fēng)險,環(huán)球網(wǎng)校分享總局提醒關(guān)注麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險-藥品不良反應(yīng)信息通報如下:
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麥考酚類藥品是免疫抑制劑,主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類固醇合并使用,預(yù)防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)。麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。歐洲藥品管理局發(fā)布警示信息,提示在可選擇其他預(yù)防移植排斥的藥品時,妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品。近期,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對麥考酚類藥品進(jìn)行了安全性評估,認(rèn)為該類藥品存在生殖毒性風(fēng)險。為使醫(yī)務(wù)人員、藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)以及公眾了解麥考酚類藥品的安全性問題,尤其是生殖毒性風(fēng)險,特通報此類藥品。本通報旨在提醒廣大醫(yī)務(wù)人員在選擇用藥時,進(jìn)行充分的風(fēng)險/獲益評估,告知患者可能存在的用藥風(fēng)險;生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)盡快完善藥品說明書安全性信息,加強(qiáng)藥品上市后安全性研究及不良反應(yīng)的跟蹤監(jiān)測工作,采取有效措施,降低嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生,保障公眾的用藥安全。
關(guān)注麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險
麥考酚類藥品為免疫抑制劑,主要與環(huán)孢素及皮質(zhì)類固醇合并使用,預(yù)防接受同種異體腎臟或肝臟移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)。麥考酚類藥品主要包括麥考酚酸鈉和嗎替麥考酚酯。嗎替麥考酚酯是麥考酚酸的2-嗎啉基乙酯,與麥考酚酸發(fā)揮相同的免疫抑制作用。
麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險持續(xù)引起各國監(jiān)管部門的關(guān)注。近期,國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對該類藥品進(jìn)行了安全性評估,提示關(guān)注其生殖毒性風(fēng)險。
一、麥考酚類藥品生殖毒性風(fēng)險及相關(guān)證據(jù)
近期,歐洲藥品管理局(EMA)發(fā)布警示信息,提示在可選擇其它預(yù)防移植排斥的藥品時,妊娠婦女禁忌使用麥考酚類藥品,并在藥品說明書中更新了禁忌癥、風(fēng)險控制建議等內(nèi)容。更新的產(chǎn)品信息強(qiáng)調(diào)了使用本藥的婦女和男性應(yīng)采取有效的避孕措施,在用藥前以及治療過程中根據(jù)需要進(jìn)行妊娠測試,以排除非計劃妊娠。
EMA對麥考酚類產(chǎn)品采取風(fēng)險控制措施是基于一項對嗎替麥考酚酯的評估報告。由于嗎替麥考酚酯口服或靜脈給藥后轉(zhuǎn)化為麥考酚酸,因此麥考酚酸鈉應(yīng)當(dāng)考慮與嗎替麥考酚酯產(chǎn)品相同的風(fēng)險。
EMA在評估報告中指出,在暴露于嗎替麥考酚酯的婦女中,約45-49%的妊娠發(fā)生了自發(fā)性流產(chǎn),與之相比,在接受其他免疫抑制劑治療的實(shí)體器官移植患者中的報告發(fā)生率為12-33%。母體妊娠期間暴露于嗎替麥考酚酯的胎兒中,報告的畸形發(fā)生率為23-27%,與之相比,在接受其他免疫抑制劑治療的移植患者中出生畸形發(fā)生率為4-5%,在總?cè)巳褐谐錾伟l(fā)生率為2-3%。與嗎替麥考酚酯相關(guān)的畸形包括耳、眼和顏面畸形,先天性心臟病包括間隔缺損,多指或并指,氣管食管畸形如食管閉鎖,對神經(jīng)系統(tǒng)的影響如脊柱裂,以及腎臟畸形等。EMA已在藥品說明書中更新了禁忌癥、風(fēng)險控制建議等內(nèi)容。更新的產(chǎn)品信息強(qiáng)調(diào)了使用本藥品的婦女和男性應(yīng)采取有效的避孕措施,在用藥前以及治療過程中根據(jù)需要進(jìn)行妊娠測試,以排除非計劃妊娠。
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二、麥考酚類藥品不良反應(yīng)監(jiān)測情況
(一)我國藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫監(jiān)測情況
2004年1月1日至2016年3月31日間,國家藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫共收到2000余例含麥考酚類藥品不良反應(yīng)/事件報告,嚴(yán)重報告占49.6%,主要來源于生產(chǎn)企業(yè)收集的報告(62.14%)。涉及的不良反應(yīng)主要累及胃腸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性損害、血液系統(tǒng)等??赡芘c生殖毒性風(fēng)險相關(guān)的個例報告有3例,其中2例為女性,不良反應(yīng)均表現(xiàn)為自然流產(chǎn);1例為男性,涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)為精液異常。
患者,女,31歲,因“系統(tǒng)性紅斑狼瘡”于2009年6月起開始服用嗎替麥考酚酯膠囊500mg,同時服用甲潑尼龍片和硫酸羥氯喹片。服藥至2012年3月22日左右檢查發(fā)現(xiàn)懷孕38天,3月29日晨復(fù)查B超胚胎正常,3月29日下午出現(xiàn)陰道流血癥狀,3月30日患者發(fā)生自然流產(chǎn)。
另外,我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)及中文文獻(xiàn)資料均提示,麥考酚類藥品除了說明書推薦適應(yīng)癥外,尚有近15%的報告用藥原因為心臟移植、骨髓移植造血干細(xì)胞移植、肺移植、胰腎聯(lián)合移植、自身免疫性疾病,包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、IgA腎病、干燥綜合征等。因此,麥考酚類藥品在臨床存在超適應(yīng)癥使用的情況,會增加生殖毒性風(fēng)險的發(fā)生。
(二)世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫監(jiān)測情況
截至2016年8月30日,以活性物質(zhì)Mycophenolic Acid(麥考酚酸)為檢索詞,世界衛(wèi)生組織(WHO)藥品不良反應(yīng)病例報告數(shù)據(jù)庫(Vigibase)共有2.5萬余例報告。其中500余例為生殖毒性風(fēng)險報告,共涉及不良反應(yīng)表現(xiàn)1000余例次,主要表現(xiàn)為流產(chǎn)(14.4%)、先天性異常(8.4%)、耳畸形(7.1%)、胃腸道畸形(4.1%)、生長遲緩(3.0%)、心臟畸形(2.9%)、腭裂(2.8%)、眼畸形(2.4%)、室間隔缺損(2.2%)、畸形(2.2%)、胎兒死亡(2.2%)等。
三、相關(guān)建議
國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心對麥考酚類藥品進(jìn)行了安全性評價,認(rèn)為盡管含麥考酚類藥品的生殖毒性風(fēng)險在我國病例數(shù)量較少,但其生殖毒性風(fēng)險在國際上已經(jīng)得到確認(rèn)。結(jié)合該藥品在我國的使用現(xiàn)狀,國家食品藥品監(jiān)督管理總局建議:
(一)醫(yī)務(wù)人員根據(jù)麥考酚類藥品說明書推薦適應(yīng)癥使用該類產(chǎn)品。對于說明書推薦適應(yīng)癥之外的狼瘡性腎炎和其他免疫性疾病,鑒于目前尚無可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),建議醫(yī)務(wù)人員權(quán)衡該類藥品的風(fēng)險獲益,規(guī)范臨床使用。
(二)生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)安全用藥宣傳,科學(xué)推介產(chǎn)品,及時將安全性信息的變更情況告知處方醫(yī)生;加強(qiáng)上市后研究,為臨床合理用藥提供依據(jù);及時完善藥品說明書安全警示信息。
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